仅3个基因变异与外周动脉疾病的诊断显著相关另1个与疾病进展有关

原创仅3个基因变异与外周动脉疾病的诊断显著相关另1个与疾病进展有关

2024年04月18日【健康号】吕平阅读 15

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米国耶鲁大学与梅奥医学中心：仅3个基因变异与外周动脉疾病的诊断显著相关另1个与疾病进展有关

——外周动脉疾病遗传学的系统综述和荟萃分析

下面介绍的研究，其团队成员分别来自米国耶鲁大学与梅奥医学中心等单位。

耶鲁大学

梅奥医学中心

原研究背景信息

外周动脉疾病(PAD)是一种影响下肢动脉的循环疾病，影响全球超过2亿人。它是残疾的一个常见来源，并给医疗系统带来了重大的经济负担。仅在米国，其造成的经济负担估计每年超过210亿刀（美元）。

PAD由代谢危险因素、生活方式选择和知之甚少的遗传因素引起。尽管大量研究提示踝肱指数(ABI)表现出一种可遗传的疾病模式，但与DNA变异的关联研究有限且不一致。

目前描述人类PAD基因关联的文献在疾病定义、变异选择、研究人群和分析方法方面存在异质性。虽然大多数研究集中在特定单核苷酸多态性(SNP)或一组SNP与PAD诊断的关系，但也有其他研究探讨了基因多态性与疾病进展标志物 (如严重程度、预后或下肢血运重建[LER]的结局) 的关系。

此外，在动脉粥样硬化这一更广泛的范畴下对PAD进行了研究，一些论文分析了SNP与动脉粥样硬化的关联，并将PAD患者与患心脑血管疾病、腹主动脉瘤甚至静脉血栓栓塞症的患者进行了分组。

高通量测序的普及加速了大型基因生物样本库的建立，并使各种疾病过程的全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 以10年前无法想象的规模成为可能。因此，最近在大型队列中的GWAS和靶向测序研究揭示了与PAD诊断相关的新SNP，而这些SNP在以前较小的病例对照研究中没有发现。

因此，研究团队进行了一项系统综述，全面总结了文献中研究的与PAD相关的所有DNA变异。不同的多态性被分为两组：

与PAD诊断相关的SNP和与疾病进展相关的SNP。

研究团队对文献中报道的两个或两个以上病例对照候选基因研究中的变异进行了有限的荟萃分析。

重点介绍了与PAD一致相关的变异，并将其与GWAS最近取得的重大进展联系起来。这篇系统综述为其他对PAD遗传学感兴趣的研究人员提供了全面的总结，并为未来在这一领域的工作提供了必要的跳板。

附：该研究概要

外周动脉疾病(PAD)影响着全球超过2亿人。对该病的遗传学及其临床意义的理解不断发展。该系统综述全面总结了与PAD诊断和进展相关的所有DNA变异，并对文献中重复的DNA变异进行了荟萃分析。

对所有检测与PAD诊断和进展相关的DNA变异的研究进行了系统综述。纳入候选基因和全基因组关联研究(GWAS)。研究团队对13个变异进行了荟萃分析，这些变异来源于早期诊断PAD的小型候选基因研究。关于PAD进展的文献有限，而且由于用于描述PAD进展的标准存在异质性，荟萃分析不可行。

结构变异可能与外周动脉疾病(PAD)风险相关的例子

TIPS: 目前的全基因组关联研究方法主要是通过阵列基因分型进行的，而不是设计用于检测结构变异，如倒置、重复、易位、大缺失和大插入。随着下一代基于测序的分析变得更加普遍和技术的进步，将能够识别可能导致PAD风险的结构变异。

在112篇文献中，共有231个DNA变异与PAD的诊断相关。在不同研究中，PAD的定义和对照的选择存在显著差异。

GWAS已经建立了19个与PAD诊断相关的变异，这些变异在几个大型患者队列中得到了重复。只有细胞间黏附分子-1 (rs5498)、IL-6 (rs1800795)和肝脂肪酶(rs2070895)的变异与PAD的诊断显著相关。然而，已发表的GWAS中未发现这些变异。

PAD的遗传学诊断研究存在明显的异质性，但最近的GWAS已证实变异与疾病相关。需要对PAD的进展进行更多的研究，以识别有不良事件风险的患者，并制定改善其结局的策略。

这篇系统综述对PAD的遗传学进行了全面的总结。研究团队发现了125篇关注PAD诊断和进展的论文，这些论文在定义和结局方面存在显著的异质性。GWAS建立了19个与PAD诊断一致相关的变异，这些变异在大型生物样本库中得到了重复。对小型病例对照研究的meta分析显示，只有3个变异与PAD的诊断显著相关，其中只有IL-6的rs1800795变异与GWAS的结果相关。研究PAD进展的文献有限，一项GWAS表明，因子V Leiden的rs6025与CLTI和大截肢相关。