卵巢癌的免疫治疗，PD-1：K药、O药、T药、B药、I药

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、正掀起肿瘤治疗的革命。北京大学人民医院妇科李艺有几个最大的原因：1：它有更广谱的抗癌效果（O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种）。2：它比化疗的整体副作用要小得多。3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床治愈，这是免疫药物区别于其它所有药物最大的不同。目前，全球上市的免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抑制剂共5个，O药：Opdivo(Nivolumab)、K药：Keytruda(Pembrolizumab)、T药：Tecentriq(Atezolizumab)、I药：Imfinzi(Durvalumab)、B药：Bavencio(Avelumab)。O药和K药在中国批准上市，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！

卵巢上皮性癌患者能保留生育功能吗？

卵巢上皮性癌患者进行保留生育功能手术的选择应特别谨慎。现有研究除个案报道外，对卵巢上皮性癌行保留生育功能手术的研究对象多为I期。目前最新的一些指南中，美国NCCN指南可代表肿瘤专科最高水平，2014年NCCN指南中推荐卵巢上皮性癌进行保留生育功能手术适用于单侧、分化程度不限的IA期或IC期患者。英国NICE指南与其选择一致。而欧洲肿瘤学会（ESMO）则有一些细微的差别，对于低分化或透明细胞癌，ESMO不推荐保留生育功能手术。2014年我国最新的妇科恶性肿瘤诊治指南中提出对于卵巢上皮性癌行保留生育功能手术仅适用于IA期、高分化的患者。由于我国医疗水平参差不齐，二级及二级以下医院占90%，因此我国的指南更加谨慎。北京大学人民医院妇科李艺

【招募患者】6B11-OCIK注射液治疗耐药复发型卵巢癌

本试验信息来自中国药监局CFDA“药物临床试验登记与公示平台”。【招募患者】6B11-OCIK注射液治疗耐药复发型上皮性卵巢癌I期临床研究1.试验药物简介6B11-OCIK是6B11mini负载树突状细胞与细胞因子诱导的自体卵巢癌杀伤细胞注射液。6B11抗独特型卵巢癌疫苗通过DC的处理、呈递，在体外诱导出抗原特异性的CTL，同时用多种细胞因子诱导CIK，实现特异性和非特异性效应细胞的联合治疗。北京大学人民医院妇科李艺本试验的适应症是耐药复发型上皮性卵巢癌。2.试验目的主要目的：确定6B11-OCIK注射液治疗耐药复发型上皮性卵巢癌受试者的最大耐受剂量（MTD）；次要目的：评价自体6B11-OCIK注射液治疗耐药复发型上皮性卵巢癌受试者的安全性和耐受性；探索性目的：1.初步了解自体6B11-OCIK注射液对耐药复发型上皮性卵巢癌受试者的疗效。2.评价自体6B11-OCIK注射液对耐药复发型上皮性卵巢癌受试者免疫系统的影响。3.试验设计试验分类：安全性和有效性试验分期：I期设计类型：单臂试验随机化：非随机化盲法：开放试验范围：国内试验试验人数：10人4.入

卵巢交界性肿瘤术后生育时机、妊娠率及分娩后处理

李艺 崔恒 交界性卵巢肿瘤占所有上皮性卵巢肿瘤的5-15%，患者发病年龄轻，平均40岁左右，很多患者有生育要求。交界性卵巢肿瘤临床早期患者多，其病变多局限于卵巢，约80%的交界性卵巢肿瘤患者诊断时为I期，因此对于交界性卵巢肿瘤保留生育功能手术的应用越来越广泛。保留生育功能术后妊娠率较高。文献报道大部分在50%以上，且总体预后良好，5年生存率为90-100%，20年生存率可达80%。北京大学人民医院妇科李艺1生育时机根据2015年最新的美国肿瘤综合协作网（National Comprehensive Cancer Network,NCCN)卵巢癌临床实践指南，患者无论期别早晚，均可行保留生育功能的手术，即行一侧附件切除术，保留子宫和对侧卵巢，但同时需要进行全面的分期手术以排除更晚期疾病。对于这些保留生育功能的患者，其生育时机的选择非常重要。原则上要避开复发高峰期，可选择术后尽早妊娠，也可选择度过复发高峰期后开始尝试妊娠。1.1避开肿瘤复发高峰期保留生育功能的手术尽管不影响生存期，但是增加复发的风险。与未保留生育功能的患者相比其复发率明显增高（8.3% v

卵巢癌的靶向治疗

卵巢癌靶向治疗选择包括：抗血管生成药物、多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂、疫苗以及抗PD-1/PD-L1药物。1.抗血管生成治疗：北京大学人民医院妇科李艺贝伐单抗联合常规化疗以及化疗后贝伐单抗用于维持治疗的疗效，患者的无进展生存期得到显著改善。FDA和EMA批准贝伐单抗治疗复发性铂类耐药型卵巢癌患者。抗血管生成治疗仍面临许多障碍，如：疗效温和，价格昂贵，副作用明显（高血压、血栓和肠穿孔），从而限制了该类药物在发展中国家的应用。阿帕替尼（艾坦）是中国自主研发的药物，在耐药复发卵巢癌患者的临床试验中初步看到疗效。西地尼布相关的临床试验正在进行中，与奥拉帕利联合应用在敏感复发和耐药复发患者均取得疗效。其它药物，如帕唑帕尼在东亚人群中未见到疗效。2.PARP抑制剂  PARP抑制剂的作用取决于PARP途径同源重组缺陷细胞的敏感性（例如BRCA基因突变），仅作用于靶细胞，而不影响正常细胞。FDA和EMA批准了奥拉帕尼-PARP抑制剂作为铂类敏感卵巢癌的维持治疗，以预防复发。也支持对接受3个或更多疗程化疗且存在BRCA突变的卵巢癌患者使用奥拉帕尼。3.

对于中国卵巢癌患者BRCA 基因检测的建议

参考目前国外的资料，包括2016年的美国国家综合癌症网（NCCN）和2014年的美国妇科肿瘤协会（SGO）指南推荐，卵巢癌患者（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）无论其年龄以及有无家族史，均需要进行BRCA基因检测。2016年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐，高级别卵巢浆液性癌患者应进行BRCA基因检测。2013年的苏格兰指南发布协作网（SIGN）推荐，非黏液性卵巢癌（包括原发性腹膜癌和输卵管癌）应进行BRCA基因检测，无论其是否有家族史。因此建议，在中国上皮性卵巢癌患者在确诊时进行BRCA1 和BRCA2基因检测，以便制定个性化的治疗方案并评估预后，同时也为家族成员进行风险评估、随访和早期预防提供线索。北京大学人民医院妇科李艺

卵巢癌维持治疗（一），抗血管生成药物

抗血管生成药物-贝伐单克隆抗体1.疗效：北京大学人民医院妇科李艺贝伐单抗是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于卵巢癌的抗血管生成药物。作用机制是与内源性的血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，发挥抗癌作用。 ICON7/GOG218的研究结果显示，贝伐单抗联合一线化疗后维持治疗，对于铂类耐药和敏感的情况均有效，中位PFS延长3-4个月。2.适应人群：NCCN指南推荐，初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR），可继续贝伐单药维持治疗。3.副作用：该药的副作用主要是高血压，蛋白尿和出血等。极少见的可以发生肠穿孔。

复发性卵巢癌的化疗

敏感型复发性卵巢癌化疗一般仍主张含铂的联合化疗方案，如TC、卡铂+脂质体阿霉素、顺铂+拓扑替康等。耐药型复发性卵巢癌则多以非铂的单药化疗为主，如拓扑替康周疗、吉西他滨周疗等，这两种药物共同的优点是没有蓄积毒性。如果这些病人的肿瘤能够得到一定控制，并维持无铂治疗间期>1年以上，有可能使铂耐药逆转，通常无铂间期越长，铂重新敏感的比例越高，此时再次使用铂类联合化疗仍有可能获得好的疗效。值得注意的是复发时间在完全缓解6-12个月之间的这组病人，在NCCN指南2009和2010版中曾被列为部分敏感型复发，在2011版中又被取消了，原因可能是目前尚不清楚这组病人的恰当处理对策。但这组病人的预后介于敏感和耐药型之间，我们自己的研究认为似仍有必要区别对待，在处理上似应更接近于耐药型的策略为好。口服VP16胶囊在复发性卵巢癌的化疗中具有特殊的地位，该药尽管效果良好，但由于有诱发白血病的副作用，一般不宜过早使用。北京大学人民医院妇科李艺研究认为，即使是早期卵巢癌一旦复发，预后与晚期卵巢癌一样差；而复发性卵巢癌多数没有治愈的机会。因此在复发性卵巢癌的治疗中最大限度的保

早期卵巢癌的化疗指征

循证医学的证据支持早期高危患者应予以化疗，而低危患者不能从化疗获益。按照循证医学的证据级别，美国2013年版NCCN指南推荐，Ia或Ib期G1的患者可以不化疗；对Ia、Ib期的G2患者既可以考虑化疗3-6个疗程，也可考虑观察；其他早期患者都需要化疗。北京大学人民医院妇科李艺中华医学会妇科肿瘤学会的卵巢癌诊治指南推荐，上皮性癌除IaG1者外均应化疗。目前国内的共识是I期卵巢癌只要具备以下1个以上高危因素，即应予以化疗：1）无精确手术分期；2)组织学上属预后不良类型，如透明细胞癌、移行细胞癌等；3）中、低分化肿瘤；4）Ic期（表面有乳头、破裂或包膜不完整、腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性）；5）肿瘤周围有粘连；6）肿瘤细胞DNA倍体分析为非二倍体。

卵巢癌化疗结束后怎么办？ 要维持治疗！

卵巢癌的维持治疗    既往卵巢癌的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下，多次复发、反复换药化疗是多数晚期卵巢癌患者临床治疗脱离不了的怪圈，不仅严重影响病人的生活质量，且化疗的空窗期越来越短，最终由于化疗副作用严重和耐药，治疗难以为继，病人出现不可控制的全身广泛转移、肠梗阻等而危及生命。但近年来随着卵巢癌维持治疗（Maintenance Therapy）方法的确立，卵巢癌的治疗模式发生了重大改变，即手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。北京大学人民医院妇科李艺    卵巢癌的维持治疗（Maintenance Therpy）指在完成既定的化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗使患者保持受益的治疗方法。卵巢癌的维持治疗曾经出现过许多尝试，包括化疗、放疗、免疫治疗等等，但均不成功。抗血管生成药物帕唑帕尼作为卵巢癌维持治疗疗效不佳，特别在东亚人几乎看不到生存获益。近年来最新研究显示，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，例如奥拉帕利，尼拉帕利，无论作为卵巢癌初始治疗后一线维持治疗，还是铂敏感复发性卵巢癌的维

晚期卵巢癌的手术治疗

晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。手术应以最大限度的减瘤为主要原则，故称为肿瘤细胞减灭术。NCCN指南从2008年开始已经将满意肿瘤细胞减灭术的标准由残余病灶<2 cm改为<1 cm。在2011版中，更是强调，尽管标准定为<1 cm，但最好应达到无肉眼残留。为了达到这个目的，满意的肿瘤细胞减灭术范围除了包括上文所述全面分期手术的范围外，还有可能包括：根治性盆腔脏器切除术、膈面或其他腹膜表面肿瘤剥除术、肠切除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰体尾切除术等[2]。此外，还可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等IV期卵巢癌的手术。经过这样的手术后，原则上应该达到明确诊断、全面分期、无肉眼残留或满意减灭肿瘤负荷的目的。满意的肿瘤细胞减灭术占全部卵巢癌初始治疗的比率应是衡量医院和国家卵巢癌诊治水平最重要的指标。近年来，卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术的满意率多数报道在45.5%-62.5%，已有报道部分经验丰富的妇科肿瘤专家的肿瘤细胞减灭术满意率已达到91%。手术的

PD-1免疫治疗妇科肿瘤，必须知道MSI-H/dMMR

2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠、小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等 15 个不同部位的恶性肿 瘤。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，代表精准医学的一个里程碑。北京大学人民医院妇科李艺检测方法：微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺陷（dMMR）代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似， MSI-H可以被认为是等同为dMMR。如果用肿瘤标本（包括手术标本、穿刺标本）做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于dMMR，这是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR，就是错配修复功能完整。采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点（微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在真核生物的基因组中广泛存在）的长短，然后与对应的正常细胞DNA进行比较。最后检测结果的解读可分为MSS（微

卵巢上皮性癌患者为什么要做BRCA基因突变的检测？

卵巢癌患者中5%～10%为遗传性，遗传性卵巢癌患者中有90%左右为BRCA基因突变，为常染色体显性遗传。而携带BRCA1或BRCA2基因突变的妇女，卵巢癌的终身发病风险分别为39%和11%，乳腺癌分别为65%和45%；同时，其他肿瘤的发病风险也成倍增高（包括男性突变携带者）。有乳腺癌和卵巢癌病史或家族史的妇女携带BRCA基因突变的概率很高。BRCA基因突变的卵巢癌中，以浆液性癌最为常见（67%）。北京大学人民医院妇科李艺检测BRCA基因的临床意义在于：1，BRCA基因突变的卵巢癌患者的生存率较未突变者更高。且BRCA2 基因突变比BRCA1基因突变患者预后更好。 2，BRCA基因突变的卵巢癌患者对以铂类药物为基础的化疗较未突变者有更高的反应率。BRCA基因突变患者接受铂类药物为基础的联合化疗（包括一线、二线和三线化疗）、顺铂+紫杉醇方案腹腔化疗后的反应率明显增高；BRCA基因突变患者接受脂质体多柔比星化疗后反应率更高。3，靶向药物治疗：2014年美国食品药品管理局（FDA）批准APARP抑制剂（奥拉帕尼）用于治疗晚期卵巢癌，开启了卵巢癌的精准治疗时代。

卵巢癌维持治疗（二），复发后维持

铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗1.疗效：北京大学人民医院妇科李艺在BRCA1/2基因突变导致的同源重组缺陷患者中，PARP抑制剂通过增强双链DNA破坏的积聚过程，即合成致死导致细胞死亡，实现抗肿瘤效果。目前三种PARP抑制剂均获批适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。上述三个药物的随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验研究（分别为SOLO2、NOVA 和ARIEL3）结果相似，都明显提高了铂敏感复发患者二线化疗后维持治疗后的PFS，而且疗效相似，平均延长1年半时间。2.副作用：奥拉帕利较多发生贫血，尼拉帕利则血小板降低略显突出，而卢卡帕利则肝功异常比例稍高

卵巢癌初始治疗的手术分类

到目前为止，由于卵巢癌的特殊性，其似乎不像子宫颈癌和子宫内膜癌等其他主要妇科恶性肿瘤那样有明确的术式。传统术式的命名以切除的器官及其范围为基础，例如早期宫颈浸润性鳞癌采用的广泛性子宫切除术。卵巢癌常以手术原则进行命名，如早期卵巢癌对应的手术名称通常的提法是：“开腹/腹腔镜下全面分期手术”或“开腹/腹腔镜下再分期手术”等；而晚期卵巢癌称为“初次肿瘤细胞减灭术”和“间歇性肿瘤细胞减灭术”；复发性卵巢癌则称为“二次肿瘤细胞减灭术”。这些手术名称与传统的命名方法比较，与其说是术式，不如说是原则，其内涵深刻但并不确切。比如，全面分期手术还有保留和不保留生育功能之分；而再分期手术的范围更是要依据初次手术的范围而定。肿瘤细胞减灭术内容就更加复杂，至少有根据残余病灶<1 cm和>1 cm而称为满意和不满意肿瘤细胞减灭术之分。同样为肿瘤细胞减灭术，但可能意味着从单个病灶切除到通常2～5个器官切除，甚至涉及近10个器官手术的各种术式：包括切除术、部分切除术、分解术、剥除术、修补术、吻合术、造瘘术、穿刺引流术、支架/导管放置术等等。总之，卵巢癌的手术有许多不确定

化疗期间要重视对卵巢的保护

卵巢癌化疗的常用药物为对卵巢有中度毒性的药物，如顺铂和卡铂、阿霉素等，紫杉类和VP16毒性不清，博莱霉素属于低毒性；较少采用高毒性的环磷酰胺等烷化剂。因此，保留生育功能手术后的早期卵巢癌化疗需要进行卵巢保护，特别是卵泡储备的保护。北京大学人民医院妇科李艺化疗后卵巢功能受损，常表现为停经和月经减少，阴道干燥，不排卵引起不孕，检查可发现FSH和LH水平增高，而性激素水平降低，各类卵泡数目明显减少。动物实验已经证实促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）可以抑制化疗引起的大鼠卵泡耗竭，保护卵巢的功能；但放疗造成的大鼠卵巢功能损伤则不能从GnRH-a的使用获益。目前认为，GnRH-a可抑制促性腺激素分泌，从而使进入分化的原始卵泡数量下降，卵巢处于“休眠”状态，对化疗的敏感性下降。此外，GnRH-a也有可能还通过减少卵巢和子宫的血供、减少卵细胞凋亡和间接的抗化疗引起凋亡等途径起到保护卵巢作用。Blumenfeld曾报道，化疗同时使用GnRH-a的年青患者出现卵巢早衰的仅为6.7%（5/75），而没有使用GnRH-a的对照组患者在化疗后超过半数出现卵巢早衰（53.

卵巢癌靶向药：首个PARP-i 靶向药（奥拉帕利）进入医保，卵...

2019年11月28日，国家医保局批准奥拉帕利进入医药，是乙类药。我国批准适应征有2个，一是铂类敏感复发癌的维持治疗（医保）；二是一线治疗后的维持治疗（有BRCA突变）。美国还批准了对于有BRCA基因突变的复发卵巢癌，三线以上的患者在化疗之后复发也可以使用该药。北京大学人民医院妇科李艺2018年8月，国内首个PARP抑制剂奥拉帕利获批， 这也改变了中国的卵巢癌患者近几十年没有新药的局面。卵巢癌的初始治疗最重要，既往模式是手术加上化疗，然后进入随访期。2018年这一模式终于有了突破。奥拉帕利在BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者维持治疗， 即SOLO-1研究，最先一例入组的患者是在2013年。该研究的主要终点是PFS（无进展生存期）。安慰剂组的PFS是13.8个月，而奥拉帕利组还没有达到中位PFS，预估的中位PFS不低于49.9个月，两者相差了三年左右。结果令人震撼！！我的建议：1. 推荐患者在初次手术时进行相关基因检测。2. 对于存在BRCA基因突变的患者，如果经济情况可以，建议她能尽早用作为一线之后的维持治疗。对于没有BRCA基因突变的患者，如果患者存在

携带BRCA基因致病性突变的女性怎么办？

2016年的NCCN指南推荐，已知携带BRCA基因致病性突变的女性，可供选择的降低卵巢癌和输卵管癌发病风险的方法，包括密切随访、预防性化疗和手术治疗。BRCA基因突变阳性的高危人群的处理：从18岁开始进行乳房自检，25岁开始定期做乳腺检查，可以考虑行乳房切除术以降低乳腺癌发病风险；对35～40岁完成哺乳的女性建议行双侧输卵管+卵巢切除术以降低患卵巢癌的风险，对于BRCA2基因突变女性可以将预防性手术延迟至40～45岁。北京大学人民医院妇科李艺

复发性卵巢癌的治疗手术

卵巢癌一旦复发，治疗极为困难。复发性卵巢癌的治疗与初治的不同，化疗常常作为首选，手术其次。但NCCN指南2011版强调，对于铂敏感型（完全缓解达6个月以上）复发性卵巢癌，应首先进行是否仍然适合手术治疗的评估，对适合手术治疗的患者应优先考虑进行二次肿瘤细胞减灭术。因为化疗药物总是以一定比例杀伤癌细胞，因此即使化疗有效，理论上也不可能将肿瘤细胞完全杀灭。只有手术切除干净才能从根本上控制肿瘤。二次肿瘤细胞减灭术最重要的评价指标就是能否将肿瘤切净。有研究报道，复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术，如果不能达到无肉眼残留，则手术的价值有限。因此，复发性卵巢癌的二次手术关键在术前的评估，需要有较丰富经验的卵巢癌专家才能胜任。这种手术也具有相当的复杂性和风险，常常需要不同科室间手术团队的协同才能圆满完成。如果技术上难以实现，最好不要冒然进行二次手术，否则不仅难以达到治疗目的，还会给后续治疗带来不必要的难度。铂耐药型（完全缓解不足6个月）复发性卵巢癌，除少数特殊情况外，一般不再适合手术。北京大学人民医院妇科李艺

腹腔化疗好还是静脉化疗好？

在NCCN指南中，腹化和静脉同为一线治疗，但由于腹化的副作用过大，因此从患者耐受的角度上考虑，多数医院采用静脉给药的方式化疗。那么，究竟是腹化好还是静脉好，为什么？北京大学人民医院妇科李艺我们要具体情况具体分析。① 肿瘤越大，越适合静脉化疗。大肿瘤需要有充足的营养供应，需要血管来运输营养，因此静脉给药更合适。如果术后残留≥2厘米，腹化效果较差。② 腹水或术后残留≤1厘米的患者，更适合腹化。严重腹水的患者就不必多说了，许多患者是由于病灶广泛种植从而引发的腹水，这时候采用腹化效果较好；而鉴于卵巢癌易发生盆腔播散种植的特点，切净率越高的患者，采用腹化的方式更容易受益，能将残留的微小病灶以更高的化疗药物浓度杀灭。