常见遗传性眼病基因诊断的意义

遗传性眼病基因诊断的意义 ：北京大学第三医院眼科杨丽萍1. 遗传性眼病特别是遗传性眼底病具有显著的临床异质性，复杂多样且交叉重叠的临床表型给临床诊断带来了一定的困难；针对一些较为罕见的特殊病例，临床医生如不注意常易误诊甚至漏诊。高效、准确的基因诊断可协助疾病的临床诊断；2. 在致病基因诊断的基础上，通过胚胎植入前基因诊断或产前诊断避免严重遗传性眼病患儿的出生；3. 指导临床治疗，包括基因治疗。    眼科基因检测的意义先天性白内障基因检测疾病简介：新生儿患病率为4/1000。是儿童致盲的主要原因之一，占盲童总数的50%。约一半的先天性白内障伴有基因序列改变。基因检测的指导意义：目前没有有效的非手术治疗。早期常规检查结合致病基因筛查，及早发现和手术治疗是关键。幼儿出生后4周即可以进行筛查，如果孩子错过了最佳手术时机，可能导致视力难以逆转，术后视力恢复不理想。青光眼基因检测疾病简介：目前世界上主要的不可逆性致盲眼病之一，其致盲率约30%。我国40岁以上人群青光眼患病率大于2.6%，50岁以上3-4%。预计到2020年，我国将有2100万的青光眼患者，将会因

视网膜色素变性患者门诊常见问答第四期

1.视网膜色素变性一定是基因导致的吗？如果基因检测没有找到致病基因，是这个基因尚未发现还是有可能不是基因的问题？ 北京大学第三医院眼科杨丽萍答：目前来讲，还没有理论证明视网膜色素变性不是基因突变导致的，也就是说还没有理论证明其他的因素可以引起视网膜色素变性。有些外伤可以引起色素的沉积，但是这种沉积和视网膜色素变性的患者的眼底改变是完全不一样的。如果基因检测没有找到致病基因的话，一般解释有三种：（1）患者携带的致病基因还没有发现，这种可能性最大。（2）患者携带的致病基因在内含子区域，内含子区域的突变位点现在的检测手段不检测，现在使用的都是靶向捕获芯片，或者是外显子组的芯片，对于内含子组区域特别是DEEP INTRON是不做检测的，所以发现不了。（3）通过全基因组测序找到突变但是解读不了，找到的突变是否会引起转录或翻译无法解读。这些因素造成基因诊断不会是100%阳性率。2.如果发现眼底有色素沉着，除了视网膜色素变性还有可能是什么情况？答：如果眼底有色素沉着，特别是单眼的局部区域色素沉着，可能和局部的炎症或外伤有关；但如果是两眼的对称性病变，且不局限在一个区

视网膜色素变性患者门诊常见问答第五期

1. 请问报告中提到的CYP4V2一个位点的纯合突变，会遗传给下一代纯合突变的概率是多少？ 北京大学第三医院眼科杨丽萍答：如果患者是纯合突变，不可能将他的纯合突变遗传给下一代，因为基因一个来自父源，一个来自母源，患者只是遗传一个突变体给他的后代，患者的后代会不会是纯合，与患者的爱人基因型有关。2.请问什么情况下会遗传，遗传的规律是怎样的？答：如果患者是CYP4V2基因携带两个突变，如果患者的爱人也携带CYP4V2这个基因的杂合突变，这种情况下，他们的后代会有50%的可能患病。3.我们家的兄弟姐妹中携带这个基因突变的有两个，他们应该不会有RP对吗？我表兄弟三个兄弟姐妹，但只要他一人有跟我们相同位点的纯合突变，其他兄弟姐妹眼睛正常，我表兄弟的父母也不是近亲结婚，什么情况下会这么巧？答：因为在结晶样RP的这个突变中，有很多人确实不是近亲结婚，但是携带纯合突变，就是因为这个突变位点在我们正常人群中的突变比例是比较高的；夫妻同时携带这个基因的突变是，会有这种“巧合”。4.生活环境、条件，对RP产生的影响各占多少比例？这类疾病发病与性别相关吗？答：在一个家庭中，同

儿童遗传眼病的遗传诊断

本文转自:中华实验眼科杂志【摘要】儿童遗传眼病是指在儿童阶段由遗传因素引起的眼病，是导致儿童不可避免盲的主要原因之一。常见的儿童遗传眼病包括遗传性视网膜变性疾病、先天性白内障及视网膜母细胞瘤等。儿童遗传眼病存在显著的遗传和临床异质性，遗传背景复杂，致病基因众多，给遗传诊断带来了极大困难，且儿童眼病表型隐匿，临床表现复杂，患儿对检查的配合多欠佳，这也给临床诊断带来了难度。因此，探索儿童遗传眼病的分子遗传学病因有助于儿童遗传性疾病的病理机制研究，并可为患者提供专业的遗传学咨询，指导优生优育，是辅助临床诊断、疾病预防和开展基因治疗的重要前提，具有十分重要的现实意义，也是目前国际眼科研究的主要热点之一。北京大学第三医院眼科杨丽萍盲和视力损伤是世界范围内严重的公共卫生、社会和经济问题，不但给患者的身心造成了极大的痛苦，也加重了家庭和社会负担。据世界卫生组织报道，致盲眼病是全球第三大影响人类健康的疾病，全球约有2.5亿人视力残疾，中国占近20%。随着人口总数的增加和老龄化的加剧，视力残疾人数将继续显著增加。目前，防治盲和视力损伤已成为我国乃至全世界主要的公共卫生课题之一。儿童盲是“视觉2020”行

视网膜色素变性患者门诊常见问答第三期

1. 问：两个不同基因类型的RP患者结婚，出生的孩子会有问题吗?如果有，会是什么情况？  答：不同类型的RP患者最主要的还是要明确这两个患者到底是什么类型的，是哪个基因突变引起的，是哪种遗传方式。因为两个人结婚，对后代有影响的情况，只有隐性遗传的才是和父母双方的有关。如果两个患者都是隐性遗传，也不是同一个致病基因的话，这种对后代影响的可能性非常小。但是如果这两个人都是隐性遗传同时携带相同基因的话，对后代的影响就会非常大了。因为不同类型的RP患者，有可能是遗传方式不同也有可能是致病基因不同。北京大学第三医院眼科杨丽萍2. 问：您目前开展的临床试验是否符合国务院关于罕见病新药开发减免临床试验的条件？答：因为RP的基因治疗是属于罕见病的范畴，国家对罕见病药物的开发确实有很多的优惠条件，时间也是相对来说比传统的药物研发时间要短，但是也有一个过程，而且这个过程里很多的步骤国家没有相关规定，所以时间不会像大家想象的这么短，前期的实验会和后面的药物是一致的，大家可以来做这种免费的临床试验。3. 问：RP基因治疗药物现在国外上市，国内是否具备仿制的条件？答:传统的药物

视网膜色素变性患者门诊常见问答第一期

1.问：RPE65药物已上市，效果怎么样？答：RPE65基因治疗效果不错，特别是视网膜保存完整的年轻孩子，但是需自费，价格为一次85万美元可做双眼。2.问做基因检测，抽血前可以吃饭吗？答：一般患者不需要空腹抽取血样，饮食、运动、情绪变化对检测所需样本影响较少。北京大学第三医院眼科杨丽萍3.问：视网膜色素变性合并黄斑变性的患者，近期眼前总出现黑影或暗影，请问是什么原因引起？黄斑变性可做干细胞治疗吗？  答：可能是角膜，晶体，玻璃体上的问题，一般与黄斑变性关系不大。目前干细胞治疗还比较局限，北医三院后期可能会开展基因治疗。4.问：基因治疗和光基因治疗有何区别？答：基因治疗：通过修正突变的基因，恢复野生型基因的功能来治疗；光基因治疗：一般针对无光感患者，将感光基因通过基因治疗的方法转到感光细胞或双极细胞，这些细胞见光后有反应，一级一级传递给大脑，理论上用于非常晚期的患者。多选视力非常不好的患者（视力0.1及其以下）。5.问：去贵院诊断费用一次大致是多少？答：我们本院所有遗传性眼科遗传疾病的检查包括：ERG+OCT+眼底彩照拼图+电生理，不到1000元。基因诊

先天性无虹膜的基因诊断和生育预防

一．疾病简介北京大学第三医院眼科杨丽萍先天性无虹膜是一种严重影响患者生存质量的眼部发育性疾病，主要表现为虹膜先天性发育不全、虹膜组织部分或全部缺失，部分患者在婴儿期可出现视力下降和眼球震颤。该病患者的眼部病变常随着年龄增长而加重，对视功能的影响也日趋严重。患者常伴房角、晶状体发育异常或角膜发育异常，可出现青光眼、白内障或角膜混浊甚至致盲。在我国发病率约为十万分之一。大约2/3的患者有明显的家族病史，多表现为常染色体显性遗传，其余1/3患者呈散发。PAX6基因是导致先天性无虹膜最主要的致病基因，约90%的无虹膜病例为PAX6基因的杂合变异所致，其中部分患者与染色体重排所致的功能缺失有关。二．PAX6基因简介PAX6基因（paired box gene 6）定位于染色体11p13位置，包含14个外显子，其中4-13号外显子编码氨基酸。CDS全长1269bp，编码422个氨基酸。PAX6基因通过选择性剪切产生两种蛋白形式：PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA结合域PD（含128个氨基酸）和HD（含61个氨基酸）通过一个LNK（Linker

遗传性眼病的基因治疗介绍

导语：近年来，基因治疗在遗传性眼病上取得了令人瞩目的成绩，美国Spark公司的RPE65基因治疗药物（商品名为Luxturna）于2017年获得美国FDA批准上市，这是美国第一款利用腺相关病毒（AAV）作为载体，“体内”直接用药，用于治疗“基因缺失遗传病”的基因治疗药物。2018年美国Editas公司研发的针对CEP290基因的编辑治疗药物获得美国FDA批准进行临床试验，是第一款在人体内使用的CRISPR/Cas9疗法。北京大学第三医院眼科杨丽萍什么是基因治疗？基因治疗是指人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体细胞，以纠正或补充因基因缺陷和异常所引起的疾病，是一种根本性的治疗策略。纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入由于缺陷基因导致功能异常的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。原位修复缺陷基因通过基因编辑药物实现，而将有功能的正常基因转入由于缺陷基因导致功能异常的某一部位是我们通常所说的基因替代药物。 基因病需要基因来医遗传性眼病尤其是单基因遗传性眼病受环境影响比较小，一旦发病，病程都是不可逆的。大多数的遗

遗传性眼病患者的福音——基因诊断和遗传阻断

我国单基因遗传性眼病患者众多，约占总人口的4％。目前，只有少数遗传性眼病可以通过药物（如青光眼）或手术（如先天性白内障）治疗和改善，绝大多数遗传性眼病即使手术治疗效果也不理想，而遗传性眼底病更是无药可治，遗传性眼病逐渐成为儿童和工作年龄人群不可治愈双眼盲的主要病因，是目前及未来防盲治盲工作的重点。近年来，随着基因测序技术的飞速发展和遗传咨询队伍的不断壮大，遗传性眼病的基因诊断逐渐普及，根据基因诊断获知患者的致病基因和遗传特性，进而通过生育预防帮助患者获得健康的孩子，越来越多的患者从中获益。北京大学第三医院眼科杨丽萍眼科遗传病的基因诊断和产前诊断孩子是家庭的希望和未来，一个健康的孩子对于一个家庭是多么的重要。曾经有这样一位女士，她的父亲是一位盲人，她到眼科门诊来为她父亲做咨询。经了解，她的父亲患有视网膜变性类疾病，目前对于这类疾病没有明确有效的临床治疗方案。当时专家建议让她的父亲做基因诊断。这位女士认为她的祖上没有出现过这种疾病，她本人视力也非常好，她认为是遗传病的可能性不大，所以就婉拒了。几年后，这位女士带着她的父亲和两岁并有夜盲的儿子再次来到遗传门诊

结晶样视网膜变性

  结晶样视网膜变性 （Bietti crystalline corneoretinal dystrophy，BCD）是一种相对罕见的视网膜变性， 1937年由Bietti首次报道。典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮和脉络膜萎缩，部分患者近角膜缘部角膜基质浅层也可见到沉积的结晶。世界范围内BCD并非常见，患者以中国和日本比较多见，胡诞宁教授推测中国人群中致病基因突变频率为0.005，群体患病率为1/24000（Hu D，1983）, 无性别差异。北京大学第三医院眼科杨丽萍【遗传方式】常染色体隐性遗传【临床表现】症状：多数患者20-40岁发病，双眼受累。临床表现为进行性视力下降，或夜盲，或两者兼有。亦有无自觉症状，因眼底检查才被发现者。色觉早期正常，晚期可有红绿色盲或全色盲。临床上主要分为局限性或弥漫性两种类型 （Wilson DJ et al., 1989）：局限性：视网膜病变主要局限于后极部，病人常表现为旁中心暗点；弥漫性：表现为广泛性RPE病变和色素沉积，病人常表现为周边视野缺损、中心视力下降和ERG改变。裂隙灯显微镜检

视网膜色素变性患者门诊常见问答第二期

1.问：我是RP1型的患者，类似于我们这个致病基因的患者已经有四五十个人，我们大家都有一个共同的焦虑：要等多久才能真正意义上的治疗和治愈，五六年能等到吗？迫切期待！答：RP1型的基因突变可以引起常染色体显性遗传的RP，也可以引起常染色体隐性遗传的RP。对于常染色体隐性遗传的RP，现在可以用基因替代来做，但是RP1这个基因的基因替代治疗据了解没有人在做。对于常显遗传的RP，目前常显遗传的基因都没有好的治疗，所以还在等，希望基因编辑对显性遗传有一个好的作用。北京大学第三医院眼科杨丽萍2.问：五十岁，男性，RP患者，双眼视力不到0.1，华大基因检测公司给做过免费的基因检测，没有检测报告，只是通知结果为RPGR基因突变，是RPGR的第15个外显子，缺失突变，请问这个基因在您研究的范围吗？答：RPGR基因orf15区的突变正是我们做基因编辑治疗的范围，如果这位患者对我们的项目感兴趣的话，可以到北京大学第三医院我的门诊上来登记。3.问：之前在讲座中，听您讲基因编辑治疗在小鼠等动物身上试验效果还不错，基本上能阻止视网膜变性，防止病情的进一步发展，但想了解一下小鼠在治