原创 隐源性机化性肺炎(COP,BOOP)诊断治疗最新研究进展
2021年02月23日 【健康号】 张永明

隐源性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎,COP,BOOP)的诊断和治疗最新研究进展

引言 — 隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP),属于特发性机化性肺炎[以往称为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)],是一种弥漫性间质性肺疾病,病变累及细支气管远端、呼吸性细支气管、肺泡管和肺泡壁。肺泡壁是损伤的主要区域。

除了COP,还可见与结缔组织病、多种药物、恶性肿瘤及其他间质性肺炎有关的继发性机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)。

流行病学 — COP确切的发病率和患病率尚未知。加拿大的一家大型教学医院发现,该病的累积发病率为6-7例/100,000次住院;而在冰岛,对20年国家统计资料进行回顾显示,年平均发病率为1.1/100,000。在其他报告中,56%-68%的OP病例被认为是隐源性而非继发性的。

病理学 — COP的特征性组织病理学表现包括肉芽组织过度增生,其中包括埋入疏松的胶原中的成纤维细胞和肌成纤维细胞,累及肺泡管和肺泡,伴或不伴细支气管腔内息肉。管腔内的肉芽组织栓可能通过肺泡间孔从一个肺泡延伸到相邻的肺泡,从而形成特征性的蝴蝶样结构。细支气管病变被认为是管腔内肉芽组织栓从肺泡囊和肺泡管扩展到细支气管的结果。其他病理特征包括受累区域内病变外观均匀,以及没有严重肺结构破坏的斑片状区域。病理性病变主要位于气腔内,肺泡壁存在轻度慢性炎症(例如,淋巴细胞和浆细胞浸润)。

OP的组织学特征也可见于其他IIP。但相对于其他间质性肺炎的特征性改变,提示OP的改变占比较小(<10%)。

发病机制 — COP的确切发病机制尚不清楚。一般认为OP是肺泡上皮损伤的结果。初始损伤后,血浆蛋白渗出、成纤维细胞募集以及肺泡腔内纤维蛋白形成。

有报道称COP与血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶的异常调节有关。不过,在许多其他肺疾病中也可观察到这些蛋白质的失调,其在COP发病机制中的确切作用仍仅为推测性的。相比寻常型间质性肺炎中的不可逆性病变,COP中血管生成和细胞凋亡的调节可能影响纤维化病变的可逆性。

学者已提出,胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者的胃分泌物微量误吸与OP之间可能存在关联。

临床特征 — COP起病通常是在40-49岁或50-59岁,男女患者数量相当。罕见儿童罹患COP。报道的当前吸烟或既往吸烟比例为25%-50%,因此吸烟不太可能是促发因素。

病史 — COP通常表现为咳嗽、呼吸困难、发热和不适,这些症状持续时间相对较短,例如几周到几个月。在几乎3/4的患者中,症状持续不到2个月。半数患者起病前会出现急性发作的流感样疾病,表现为发热、不适、乏力和咳嗽,而其他患者的症状发作稍缓。在部分患者中,经验性抗生素治疗社区获得性肺炎无效可能是提示存在非感染性、炎症性肺炎的最初线索。

就诊时最常见的病史特征有:

●持续性干咳(72%)

●呼吸困难(66%)

●发热(51%)

●不适(48%)

●体重减轻大于10磅(57%)

很少有患者报告咯血为COP的主诉症状。

正如对待所有间质性肺疾病患者一样,询问病史应包括任何提示结缔组织病的症状或病史(如,关节痛、眼干、口干、肌无力、麻木、麻刺感),当前和近期用药史,以及放疗、烟雾或粉尘的暴露史。表中列出了与继发性OP有关的疾病和药物。

体格检查 — 对于COP患者,体格检查经常可闻及吸气相湿啰音(74%)。很少闻及哮鸣音,如果有,也常与湿啰音合并存在;在不到5%的病例中可见杵状指。1/4的患者肺部体格检查结果正常。

鉴于OP与许多结缔组织病有关,应检查患者有无这些疾病的肺外表现,如脱发、Gottron征、向阳性皮疹、肌无力或压痛、肢端硬化以及甲襞毛细血管镜检查异常。这些特征的识别将单独介绍。

评估 — 疑似COP患者的评估通常首先是针对呼吸困难和/或咳嗽症状进行胸片检查。胸片表现或抗生素治疗临床无效往往会提示进一步检查以排除非典型感染、恶性肿瘤以及可能与弥漫性肺实质疾病有关的全身疾病。这些检查通常包括实验室检查、高分辨率计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)、肺功能检查、支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)以及经支气管镜肺活检或外科肺活检。间质性肺疾病的评估将单独讨论。

实验室检查 — 实验室检查对诊断COP没有特异性。然而,在评估存在呼吸困难、咳嗽、发热和影像学示肺部阴影的患者时,一般实验室检查包括全血细胞计数和分类计数、血尿素氮、肌酐、肝功能检查以及尿液分析。

约50%的COP患者可见白细胞增多。初始ESR升高(经常达到或超过100mm)以及C反应蛋白阳性均见于70%-80%的患者,但我们不常规进行这些检查。

对于临床表现提示社区获得性肺炎的住院患者,通常进行额外的检查,如血培养、痰革兰染色、痰酶免疫测定(enzyme immunoassay, EIA)、免疫荧光法,或PCR检测呼吸道病毒,尿液检查查找肺炎球菌和军团菌抗原,以及HIV检测。因为OP的发生也可能与多种结缔组织病有关,所以当根据症状或体征怀疑结缔组织病时,针对这些疾病开展检查是合理的,如抗核抗体、类风湿因子、肌酸激酶、抗拓扑异构酶抗体(抗-Scl70抗体)、抗着丝粒抗体、抗双链DNA抗体以及抗JO1抗体。COP患者(即不合并结缔组织病时)的自身抗体通常为阴性或滴度极低。在间质性肺疾病情况下识别潜在结缔组织病的实验室检查将单独讨论

胸部影像学检查

胸片 — 几乎所有持续存在呼吸困难和咳嗽的成人均应进行胸片检查,尤其是存在发热的个体。COP的胸片表现通常很有特征,表现为双侧斑片状或弥漫性实变影或磨玻璃影,并且肺容积正常。其他表现可能包括:

●阴影分布于周边部位,类似于慢性嗜酸性粒细胞性肺炎(chronic eosinophilic pneumonia, CEP)。

●常见复发性或游走性肺部阴影(在一些病例系列研究中,可见于多达50%的受试者)。

●罕见情况下,单侧实变影和磨玻璃影。

●罕见情况下,胸片发现仅为不规则线状或结节状阴影。

●其他罕见的放射影像学异常包括胸腔积液、胸膜增厚、肺充气过度和肺空洞。

CT扫描 — 通常行HRCT肺扫描进一步评估常规胸片上发现的异常。罕见情况下,患者可能存在呼吸困难和低氧血症或弥散量(DLCO)降低但胸片无明确异常,此时也可行HRCT评估气体交换异常。HRCT结果也用于指导选择行BAL或肺活检的部位。

COP患者行HRCT显示的病变范围往往比根据阅读胸片所预期的范围更广。放射影像学改变包括斑片状气腔实变、磨玻璃影、小结节影,以及支气管壁增厚伴扩张。斑片状阴影更常见于肺的外周,常常位于下肺区。

不太常见的放射影像学表现包括:可能内有空洞的多发结节或肿块、微小结节、胸膜下不规则网状阴影,以及新月形或环形阴影。罕见情况下,OP的唯一表现为单个结节,这种情况称为局灶性OP。据一项病例系列研究报道,在16例COP患者中,有6例出现纵隔淋巴结肿大(短轴直径≥10mm)。胸腔积液并不常见。

因为COP与CEP都好发于外周肺野,因此要从影像学上明确区分两者往往不可能。肺功能测定 — 大多数表现出呼吸困难和咳嗽的门诊成人患者都进行肺功能测定,以确定症状是否与阻塞性或限制性通气障碍相关,以及是否存在气体交换障碍。肺功能受损的严重程度可作为是否需要进行侵袭性诊断性检查的决定因素之一。

轻度至中度限制性通气障碍是COP最常见的表现。然而,一份报告显示20%的患者存在阻塞性通气障碍[第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比值小于70%],这些患者都是目前或既往吸烟者。肺容积和肺流量的测量结果偶尔正常。

气体交换异常极其常见。大多数患者的DLCO降低。超过80%的受试者存在静息和/或运动状态下动脉低氧血症(定义为肺泡-动脉氧分压差大于20mmHg)。静息状态时,脉搏血氧饱和度(SpO2)可能正常或降低,但劳力状态下通常降低。

可屈性支气管镜 — 可屈性支气管镜常用于获取BAL标本以评估感染、出血和恶性肿瘤。有时在操作过程中取活检组织行组织病理学和微生物学检查,但标本量一般较小,不足以做出COP的明确诊断。或者,当感染的诊断不太可能或需要加快诊断过程时,可直接进行外科肺活检。

支气管肺泡灌洗 — COP患者的BAL检测结果并无特异性,所以BAL的主要作用在于识别亚急性起病的咳嗽、呼吸困难以及放射影像学上阴影这些表现的鉴别诊断范畴中的各种情况,如肺泡出血、恶性肿瘤或机会性感染。BAL技术和灌洗标本的制备将单独讨论。

BAL的部位可能以胸部HRCT的检查结果为依据进行选择,应选择有影像学受累证据的区域。或者,对于弥漫性疾病,右中叶或舌叶是最常进行灌洗的位置,以最佳回收灌洗液。

在为数不多的COP患者中已有关于BAL结果的报道。COP患者中的BAL液回收率比健康志愿者更低,但回收液中的细胞总数更大。COP患者中典型的BAL表现包括:淋巴细胞增多(20%-40%)、中性粒细胞增多(5%-10%)和嗜酸性粒细胞增多(5%-25%),淋巴细胞的量高于嗜酸性粒细胞。虽然不能借此诊断COP,但这种多种细胞增多的“混合模式”被认为具有特征性。COP患者的淋巴细胞计数往往高于特发性肺纤维化患者,但与过敏性肺炎相似。

COP患者中可见的其他(非诊断性)BAL异常包括泡沫状巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞、CD4/CD8 T细胞比率降低、基于HLA-DR或IL-2受体表达的活化T淋巴细胞增加。调查性研究已报道,Th1相关细胞因子水平增加,包括干扰素(interferon, IFN)-γ、IL-12和IL-18,但这些测试尚未用于临床。

经支气管肺活检 — 对疑似COP患者开展经支气管活检的主要作用是识别鉴别诊断范畴中的其他疾病,因为经支气管肺活检标本量小,常常不足以最终证实COP和排除其他伴发疾病。OP的组织学特征在其他间质性肺疾病中可作为次要表现,所以依靠小的经支气管活检标本会增加遗漏核心诊断的可能性。另一方面,一些指南建议,对于有典型临床和放射影像学特征的患者,可以依据经支气管活检结果进行诊断。

经支气管肺活检位置的选择主要根据胸部HRCT的检查结果,选择有放射影像学受累证据的区域。经支气管活检标本送检组织病理学分析和微生物学染色与培养。在适当的临床情况下,CT引导下肺活检可获得OP的组织学特征,从而减少外科肺活检的需求[。

外科肺活检 — 通常需要进行开胸肺活检或胸腔镜肺活检以获得充足的肺组织标本(如,在肺膨胀时,最大直径>4cm)来明确诊断。肺活检位置的选择通常根据HRCT扫描发现的异常区域以及外科入路到这些区域的可行性。标本送检组织病理学和微生物学分析。

除了充足的组织标本,重要的是给予病理科医生足够的临床信息,以指导其搜寻支持诊断的特异性病变和病理模式。

诊断

隐源性机化性肺炎 — 在缺乏促进因素或疾病过程的情况下,对于存在相符的临床和放射影像学表现的患者,COP的诊断依赖证实存在典型的组织病理学特征。在做出COP的组织病理学诊断时,必须满足两个关键条件:

●存在OP的特征性组织病理学表现,包括主要位于小气道、肺泡管和邻近肺泡的管腔内炎性碎片栓,以及周围肺组织轻度间质性炎症。炎性碎片栓的成分为肉芽组织,其中包括埋入结缔组织基质的成纤维细胞和肌成纤维细胞。

●没有提示其他疾病的组织病理学特征,例如:成形不良的肉芽肿提示过敏性肺炎,显著的嗜酸性粒细胞增多提示CEP,病变的时相异质性和成纤维细胞灶性分布提示寻常型间质性肺炎。

为了有足够的组织标本供病理科医生排除其他疾病,如非特异性间质性肺炎或寻常型间质性肺炎,我们倾向于通过电视胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)或开胸手术获得肺活检标本,而不是经支气管肺活检。

排除机化性肺炎的其他病因 — 当通过肺活检得出OP的诊断时,下一步是确定疾病是隐源性的还是继发于其他疾病。不可能根据放射影像学或病理学表现来鉴别COP与继发性OP。因此,需仔细回顾患者的病史、体格检查、用药情况、可能的暴露史和基础疾病,来确定COP是否确实为隐源性。

鉴别诊断 — COP的鉴别诊断包括一系列有着相似的临床特点、放射影像学表现、组织病理学表现或重叠的组织病理学特征的疾病。

●社区获得性肺炎–COP的症状发作和放射影像学表现经常与社区获得性肺炎相似,但症状持续且对抗生素无反应提示COP,而非细菌性或病毒性肺炎。由于某些感染可能引起OP,所以阳性培养结果不一定能排除该诊断。

●IIP–COP是IIP的一种类型,其他IIP类型是COP的鉴别诊断。有时,在另一种IIP的更为广泛的病理外观中可见小面积(<10%)的OP,如非特异性间质性肺炎或特发性肺纤维化。需要结合临床与病理来做出正确诊断。

●过敏性肺炎–COP的临床表现类似于亚急性过敏性肺炎(咳嗽、呼吸困难、乏力、厌食及体重减轻)。在部分COP患者中也可见到亚急性过敏性肺炎的典型放射影像学表现(如,弥漫性微小结节、磨玻璃影)。已知暴露于病原体、BAL液中淋巴细胞百分比较高、肺活检发现成形不良的肉芽肿,均支持过敏性肺炎的诊断。然而,在过敏性肺炎中可见小面积的OP,所以这些疾病的鉴别需要临床结合病理。

●肉芽肿性机化性肺炎-肉芽肿性机化性肺炎(granulomatous organizing pneumonia, GOP)是一种新描述的COP变异型,特征为OP的组织病理学模式与成形不良的非坏死性小肉芽肿密切相关。这些非坏死性肉芽肿必定局限在相同的细支气管周部位,并且位于OP模式区域内。该模式的原因不明,但被认为是一种变态反应或免疫反应。

●CEP–CEP与COP可以有类似的临床表现,两种疾病的放射影像学均可见胸膜下斑片状实变区域。此外,可能观察到OP和嗜酸性粒细胞性肺炎共存的特征,表明部分患者可能从CEP转变为COP。这些疾病的鉴别通常取决于各种组织病理学模式所占的相对比例,以及对全身用糖皮质激素的反应。COP对治疗的反应一般较慢,从几日到1周不等,而CEP通常反应较快(几小时到几日)。

●肺淋巴瘤–肺淋巴瘤的放射影像学表现可能与COP相似,呈斑片状、结节状实变区域和支气管充气征。单个实变区更常见于淋巴瘤而非COP,但也可见局灶性COP。这两种疾病可通过组织病理学和免疫组织化学表现加以鉴别。

肺淋巴瘤样肉芽肿(pulmonary lymphomatoid granulomatosis, PLG)是一种淋巴细胞增生性疾病,为COP和肺淋巴瘤的鉴别诊断。在PLG中,胸部CT通常可见多个不明确的结节影,肺活检可见以下三联征:多形性淋巴样细胞浸润、动脉和静脉可见淋巴样细胞透壁性浸润(“血管炎”)以及在淋巴样细胞浸润区内存在局灶性坏死区域。

●弥漫性肺泡损伤–弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)是一种对肺损伤的非特异性组织病理学反应,最常见于急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)患者。偶有COP病例暴发性起病并迅速发展为呼吸衰竭。在这些患者中,COP为主要的病理模式,但也可见DAD区域。相反,在其他原因(例如,急性间质性肺炎)所致ARDS的增生期获取的肺活检标本中可见OP成分。需要仔细审查组织病理学表现以区分这些病变。 (

●急性纤维素性机化性肺炎–急性纤维素性机化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia, AFOP)具有急性肺损伤的临床特征,可为特发性的或与其他病变相关,例如过敏性肺炎、感染、药物毒性、嗜酸性粒细胞性肺炎及风湿性疾病。组织病理学特征为肺泡内纤维蛋白沉积(纤维蛋白球)伴OP,但没有透明膜形成。对于肺活检显示多灶性纤维蛋白沉积或AFOP的患者,其OP复发率高于不存在纤维蛋白沉积或存在局灶性纤维蛋白沉积的患者(60% vs 6%,P<0.05)。

治疗 — 尚无随机试验研究COP的治疗,因此治疗决策以实践指南、病例系列研究的观察结果以及我们的临床经验为依据。启动治疗的决策和初始治疗的选择取决于就诊时症状和肺功能受损的严重程度、病变的放射影像学范围以及疾病进展速度。

病情轻且稳定 — 对于症状轻微的患者,若肺功能测定结果接近正常或正常并且仅为轻度的放射影像学受累,则在症状或肺功能出现任何恶化之前只进行监测而不给予治疗是合理的。此类轻度疾病患者偶尔可能自行缓解。每8-12周对患者重新评估,以了解症状或肺功能是否恶化。

对于轻度至中度疾病患者,可以选择大环内酯类进行治疗,特别是对于期望避免糖皮质激素治疗的患者。少数病例报告称症状轻微的患者使用大环内酯类抗生素后有效,例如克拉霉素250-500mg,一日2次。在这些病例中,疗程需长至3-6个月;部分患者可以成功将大环内酯类抗生素的剂量减为一日1次,但过早停药常常导致疾病复发。大环内酯类的益处被认为与抗炎作用而非抗微生物作用有关。然而,COP的诊断经常是在患者应用1个或多个疗程的大环内酯类抗生素治疗假定的社区获得性肺炎失败后建立的,在这种情况下,大环内酯类抗生素治疗可能不够。

病情持续或逐渐加重 — 大多数COP患者存在持续性的、令人困扰的和进行性的症状,伴中度肺功能受损和弥漫性放射影像学改变。对于这些患者,我们建议初始治疗予以口服糖皮质激素,通常可快速改善病情。在12项共纳入160例患者的研究中,60%的患者经泼尼松治疗后完全缓解,27%部分缓解,14%无效,6%为致死性结局。全身用糖皮质激素治疗的最佳初始剂量尚未知。我们遵循英国胸科学会指南的建议,通常使用的泼尼松初始剂量为0.75-1mg/(kg·d),且采用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d,早上单次口服。在我们的实践中,大多数患者的初始剂量为60mg/d。

我们建议维持初始口服剂量4-8周。如果患者病情稳定或改善,在随后的4-6周,泼尼松逐渐减量至0.5-0.75mg/(kg·d),同样使用理想体重进行计算。经过3-6个月的口服泼尼松治疗后,如果患者病情仍然稳定或改善,激素可逐渐减量至停药。

只要仍需要全身用糖皮质激素治疗,除了临床评估外,还需要每2-3个月对患者随访常规胸片和肺功能检查。出现疾病加重或复发的首个迹象时,泼尼松剂量应增加至之前的剂量或立即重新开始。值得注意的是,在患者出现显著症状之前胸片表现就可能发生改变。停用糖皮质激素之后,我们会在接下来的一年对患者进行临床随访,并且大约每3个月复查一次胸片。

糖皮质激素治疗会产生多种副作用。因此,需要仔细和持续评估风险和获益。最大程度减少全身用糖皮质激素不良反应(例如,感染、骨质疏松、肌病及肾上腺抑制)的步骤将单独讨论。

全身使用糖皮质激素治疗无效 — 对病情稳定,但全身应用糖皮质激素仍无改善的患者,我们回顾最初的诊断性检测结果以确保没有误诊、漏诊。

也应排除继发感染,尤其是如果病情最初改善后出现恶化。这种情况下,常常需要复查支气管镜加BAL。

●细胞毒疗法−再次确认COP的诊断后,在维持口服泼尼松治疗的同时,通常开始应用细胞毒药物。我们通常使用环磷酰胺,虽然支持这种选择的数据仅限于病例报告。对于肾功能正常的患者,初始剂量为1-2mg/(kg·d),一日1次,最大剂量为150mg/d,但治疗COP的最佳剂量尚未知。我们通常以50mg/d开始给药,在2-4周内缓慢增加剂量。对于肾功能异常的患者,需要调整环磷酰胺的剂量,或使用其他药物。为确保有足够的机会以获得临床疗效,至少需要尝试3个月。由于环磷酰胺的毒性,我们在6个月后停用该药。环磷酰胺的潜在不良反应和安全用药指导将单独讨论。

●其他疗法−有病例报告显示,在全身用糖皮质激素的基础上加用大环内酯类抗生素有益。一项病例系列研究显示,4例停用糖皮质激素之后疾病复发的患者采用大环内酯类药物取得成功治疗,且没有明显的不良反应。一篇文献综述建议,大环内酯类药物应该用作其他治疗(如糖皮质激素)的辅助治疗。

在少数病例报告中,已有人使用环孢素联合糖皮质激素治疗快速进展性COP。一项病例系列研究描述了4例患者对糖皮质激素治疗没有反应,但加用利妥昔单抗后获得了至少部分改善;一例患者获得完全缓解。

不能逐渐减量糖皮质激素或不能耐受激素的不良反应 — COP复发很常见,通常发生在糖皮质激素治疗1-3个月后逐渐减量时。在一些病例系列研究中,超过1/2的患者在其病程中至少经历了1次临床复发。大多数这些患者重新应用糖皮质激素治疗后将会改善,复发似乎一般不会影响整体长期预后。

病情持续或频繁复发(>3次)的患者,可能需要长期的泼尼松和糖皮质激素助减剂治疗。对于糖皮质激素治疗有效但需要高剂量才能控制病情的患者,以及不能耐受糖皮质激素不良反应的患者,我们通常将硫唑嘌呤作为糖皮质激素助减剂。不过,支持糖皮质激素助减剂用于COP的资料有限。少数病例报告描述了联用硫唑嘌呤和低剂量泼尼松的有利结局。

硫唑嘌呤的毒性作用部分与硫代嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)缺乏有关,使用硫唑嘌呤之前分析TPMT基因可能有助于预测那些有严重中毒风险的个体。硫唑嘌呤的药理学和不良反应将单独讨论。

暴发性疾病 — 根据临床经验和病例报告,对于少数病情进展迅速和病变广泛的患者(例如,需要高流量辅助供氧),在排除感染后,我们建议静脉用糖皮质激素作为初始治疗,例如甲泼尼龙125-250mg,每6小时1次,或750-1000mg静脉冲击,一日1次,持续3-5日。一旦患者表现出改善迹象(通常在5日内),糖皮质激素治疗可改为口服泼尼松0.75-1mg/(kg·d),使用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d。后续的糖皮质激素减量以及激素长期不良反应的预防已在上文介绍。

对于需要机械通气治疗呼吸衰竭的患者,或对于静脉给予糖皮质激素没有快速反应的患者,目前尚不清楚是否该加另一种免疫抑制剂,但我们通常会加。我们通常选用环磷酰胺,因为其应用经验更丰富。6个月后应停用环磷酰胺,如果患者有不良反应则应更早停用。

一份病例报告介绍了静脉用甲泼尼龙联合口服吗替麦考酚酯,但目前尚不清楚吗替麦考酚酯是否促进了暴发性OP的消退。

局灶性机化性肺炎 — 对于大多数患者,作为初始治疗,切除含局灶性OP的孤立肺结节就已足够了。2项回顾性研究发现,在共计43例患者中,在切除的孤立性肺结节中发现了局灶性OP。对于这些患者没有给予进一步的治疗,其中41例患者未见复发,2例局部复发的患者经糖皮质激素成功治疗。随后一项报告进一步支持单独手术切除就足以治疗局灶性OP。

预后 — 2/3的患者经糖皮质激素治疗后康复,通常表现为临床和生理完全改善,胸片显示正常。症状的改善偶尔十分显著,出现在1-2周时,而大多数患者是在数周至数月内更为逐渐的改善。尽管临床改善,系列HRCT扫描可能显示异常持续存在。胸片显示气腔高密度影的患者比显示网状阴影的患者结局要好得多。约1/3的患者会存在持续性症状、肺功能测定结果异常以及放射影像学病变。通常,就诊时疾病的严重程度与之后复发的可能性相关,例如低氧血症的严重程度、放射影像学异常的范围、肺功能下降的严重程度、存在基础疾病或者治疗延迟的时间长度。

COP的总体预后比其他间质性肺疾病要好得多,其他疾病例如特发性肺纤维化、纤维化非特异性间质性肺炎以及急性间质性肺炎。罕见快速致命性COP。

总结与推荐

临床表现和诊断

●隐源性机化性肺炎(COP)是特发性间质性肺炎的一种。

●当机化性肺炎(OP)与其他病理过程(如,结缔组织病、多种药物、恶性肿瘤或其他间质性肺炎)有关时,称为继发性OP。

●COP发病通常是在40-49岁或50-59岁,受累的男女患者数量相当。大多数患者的症状持续不到2个月,临床表现类似于社区获得性肺炎(如,咳嗽、劳力性呼吸困难及体重减轻)。约一半患者起病前有流感样疾病。

●COP最常见的胸部影像学特征是多发性磨玻璃影或实变影。肺功能测定通常显示限制性通气障碍伴气体交换缺陷。

●可屈性支气管镜常用于获取支气管肺泡灌洗液(BAL)标本以评估感染、出血和恶性肿瘤。在该操作期间有时取活检组织用于组织病理学和微生物学检查。但是,对于明确COP的诊断,外科肺活检(胸腔镜或开胸肺活检)一般优于经支气管肺活检。

●COP的特征性组织病理学表现包括肉芽组织在肺泡管和肺泡内过度增生或形成“栓子”,伴有周围肺泡的慢性炎症。

●COP的诊断需要通过组织病理学发现OP这一主要病理模式并排除任何可能的其他病因,这些病因可能相对明显,也可能需要艰辛的搜查。此外,COP的鉴别诊断包括多种疾病,需要加以排除。

治疗

●对于COP,启动初始治疗的决定和初始治疗的选择取决于就诊时症状和肺功能受损的严重程度、病变的放射影像学范围以及疾病进展速度。

●对于症状轻微的COP患者,若肺功能测定结果无异常或仅有轻度异常,在症状或肺功能出现任何恶化之前只进行监测而不给予治疗是合理的做法。每8-12周对患者重新评估:症状是否加重、肺功能是否恶化或放射影像学上的阴影是否进展。

●对于COP所致中度或更严重呼吸功能受损的症状性患者,我们推荐启动全身性糖皮质激素治疗(Grade 1B)。常用剂量为泼尼松0.75-1mg/(kg·d)的等效剂量,使用理想体重进行计算,最大剂量为100mg/d,早晨单剂口服;大多数患者使用60mg/d的剂量有效。

●对于疾病快速进展或发生呼吸衰竭/即将发生呼吸衰竭的患者,我们建议初始给予大剂量糖皮质激素治疗(甲泼尼龙500-1000mg/d,静脉给药,持续3-5日),而不是较小的口服剂量。

●对于全身用糖皮质激素初始治疗无效的患者或疾病呈暴发性的患者,我们建议加用另一种免疫抑制剂,如环磷酰胺或硫唑嘌呤)。

●糖皮质激素治疗数日至数周后,通常可实现临床改善及胸部影像学检查所见阴影消失。口服糖皮质激素根据患者的耐受情况在6-12个月内逐渐减量。在糖皮质激素停药或减量后常见复发,常常导致治疗时间延长。

●对于不能将激素逐渐减量到不会引起不可耐受的不良反应的水平的患者,我们建议加用另一种免疫抑制剂,如硫唑嘌呤。 

●糖皮质激素治疗可能导致多种副作用。最大程度减少全身用糖皮质激素不良反应(例如,感染、骨质疏松、肌病及肾上腺抑制)的步骤将单独讨论。 

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