基因多态性或可影响临床对β受体阻滞剂的选择
2019年07月16日 【健康号】 忻桥计划

CYP 2D6氧化酶的多态性研究,有其现实的临床意义而成为近年来的研究热点。在本年度ACC大会中有研究显示:CYP2D6基因多态性广泛存在,或可影响心肌梗死后心力衰竭患者β受体阻滞剂临床应用。

转自《国际循环》

编者按:CYP 2D6氧化酶的多态性研究,有其现实的临床意义而成为近年来的研究热点。在本年度ACC大会中有研究显示:CYP2D6基因多态性广泛存在,或可影响心肌梗死后心力衰竭患者β受体阻滞剂临床应用。

 什么是CYP2D6基因多态性?

细胞色素P450(cytochromeP450, CYP450)是由一群超基因家族编码的酶蛋白所组成,是外源性物质在体内生物转化第一时相最主要的代谢酶,也是药物代谢关键酶。细胞色素P450 2D6(CYP2D6)是CYP450多功能氧化酶系统的一部分,在CYP450中仅占2%。但是经CYP2D6代谢的药物多达80多种,占总CYP450代谢药物的30%以上,其中包括β受体阻滞剂、α/β受体阻滞剂、抗精神病药、三环类抗抑郁药、止咳平喘药、镇痛药等。

 CYP2D6分为4种表型

CYP2D6分为4种表型:包括超快代谢型(ultrarapid metabolizer,UM)、快代谢型(extensive metabolizer, EM)、中间代谢型(intermediate metabolizer, IM)以及慢代谢型(poor metabolizer, PM)(图1)。

图1. CYP2D6分为4种表型

ACC2019最新研究提示基因多态性影响心肌梗死后β受体阻滞剂的使用

 本届ACC大会,来自East Carolina大学的Lydia Min教授及其研究团队,带来了他们的最新研究[1]。研究随访304名急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)合并急性失代偿性心衰(Acute decompensated heart failure,ADHF )患者,这些患者心彩超检查提示左室射血分数(LVEF)<45%。该研究回顾性分析出院时β受体阻滞剂剂量以及经过1~2次临床随访后滴定的β受体阻滞剂最大耐受剂量。根据ACC指南建议,若出现低血压、向上滴定剂量失败或者只能耐受超低剂量的β受体阻滞剂,则考虑临床调整或更换β受体阻滞剂。根据患者应用β受体阻滞剂用量分为高剂量组(美托洛尔≥150 mg/天,卡维地洛≥50 mg/天或比索洛尔≥5 mg/天)和低剂量组。结果显示:

◆ 在第一次随访时,超快代谢型(UM)和快代谢型(EM)患者中,55%(66例)患者可以服用高剂量β受体阻滞剂,而在中间代谢型(IM)和慢代谢型(PM)患者中仅有2%(26例)患者可以耐受高剂量β受体阻滞剂。

◆ 在后期随访中,在UM和EM型患者,高达80%(149例)患者β受体阻滞剂可以逐渐滴定至高剂量,而在IM/PM组中仅有2%(27例)。

结 论

该报道认为由于基因多态性存在,导致ACS合并ADHF部分患者应用美托洛尔和卡维地洛无法滴定至最大耐受剂量,这可能最终影响临床对β受体阻滞剂应用的选择。由于基因多态性的影响,使得心力衰竭患者应用美托洛尔和卡维地洛可能无法滴定至靶剂量,可能影响β受体阻滞剂抗心衰效果。

  备注:β受体阻滞剂是被国内外指南公认的治疗心力衰竭一线用药,它可以抑制心肌梗死后左室收缩功能减低,减少心力衰竭发生。美托洛尔、卡维地洛和比索洛尔是临床心力衰竭患者最常用β受体阻滞剂。

中国人以慢代谢型为主,受基因多态性影响较大

由于种族和个体差异, 不同人群CYP2D6的代谢快慢存在差异,东方人以慢代谢型为主,报道显示中国人为慢代谢型的比例则高达48~70%[2]。当服用受基因多态性影响较大的药物时,不同基因表型患者对药物的疗效或安全性可能存在不一致的情况,导致药物剂量难以控制。

美托洛尔是β受体阻滞剂中依赖CYP2D6程度最高的药物,约70%~80%经CYP2D6代谢,已有研究显示中国人群CYP2D6基因多态性存在对美托洛尔血药浓度的影响显著,不同代谢型患者服用美托洛尔后,血药浓度峰值/谷值呈现明显差异,不同个体间安全性不一致[3],且无法通过剂量调整抵消血药浓度的影响[4]。

Rotterdam等的研究[5]中1533例接受β受体阻滞剂治疗的患者,PM者应用美托洛尔后,心率较EM者平均减少8.5次/min(P<0.001);舒张压(DBP)平均降低4.8 mm Hg,呈现显著差异(P=0.045)。Wuttke H等的研究显示[6]PM者应用美托洛尔后,发生不良反应的风险是非PM者的5倍,且更容易出现症状性心动过缓。无独有偶,Rau T等人的[7]研究也提示80%的PM者在治疗早期即出现心动过缓。不同基因型患者服用美托洛尔后,存在药物疗效及安全性隐患。

比索洛尔几乎不经CYP2D6代谢

由于药物代谢酶基因型不同,导致不同β受体阻滞剂治疗有效性及耐受性存在差异。比索洛尔几乎不经CYP2D6进行药物代谢(2.5%)(图2)。

 

图2. 比索洛尔的代谢

因为不受CYP2D6基因多态性影响,不同CYP2D6基因型患者服用比索洛尔后,浓度谷值及浓度峰值无明显差异[5,8](图3),稳定血药浓度保证其疗效和安全[9]。并且不同基因型的患者服用比索洛尔后心率及舒张压均无明显差异,提示不会因基因多态性问题增加心动过缓发生风险[8]。

 

图3. 不同CYP2D6基因型患者服用比索洛尔后,浓度谷/峰值

目前大部分医院并未将药物代谢快慢的检测列为常规检查项目,所以疗效和安全性均不受CYP2D6基因多态性影响的β受体阻滞剂或许是更加安心的选择。

 转自《国际循环》

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参考文献

1. 1243-509 / 509 - Observations From a Post-MI Clinic: Does Prevalence of Specific Genetic Polymorphisms in CYP2D6 Influence Adoption of Beta-Blockers at Clinical Trial Dose Post Myocardial Infarction?

2. Garcia-Barceló M, et al. Clin Chem. 2000 Jan;46(1):18-23.

3. Sharp CF, et al. Pharmac J. 2009; 9(3):175-184.

4. Jie L, et al. Chin J Clin Phannacol Ther, 2010 , 12 (10) :1130-1137.

5. Bijl MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2009 Jan;85(1):45-50.

6. Wuttke H, et al. Clinical Pharmac & Therapeutics.2002;72(4):429-437

7. Rau T, et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85:269-72

8. Nozawa T, et al. J Cardiovasc Pharmacol  2005;46:713-720.

9. Deroubaix X, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Feb;34(2):61-70.


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