噬血细胞综合征(HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，它是由淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态。HLH根据病因不同，分为原发性和继发性两种。原发性HLH发病率极低，90％以上的患者于2岁以内发病，8岁以后发病罕有报道，且大多数患者有阳性家族史。对于原发性HLH患者而言，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是唯一可能治愈的手段。我院近期采用单倍型allo-HSCT治疗1例成人原发性HLH取得良好效果，报告如下。首都医科大学附属北京友谊医院血液内科王昭

1．病历资料：患者，男，27岁。主因“间断发热4个月余”于2012年6月25日入院。患者4个月前无明显诱因出现发热，体温最高达40.3℃，伴乏力、全身肌肉酸痛，咳嗽，无痰。先后就诊于多家医院考虑肺炎，予以多种抗菌药物治疗，咳嗽好转，但仍有间断发热，体温最高达40.0℃。人院前3个月出现恶心、呕吐胃内容物，伴皮肤巩膜黄染，尿色加深，于外院查血常规三系正常，血生化示ALT 439～487 U／L，TBil 136．7～349．5 μLmoL／L，DBil 90．7～292．1μmol／L，查EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、甲型肝炎病毒(HAV)、HBV、HCV、戊型肝炎病毒(HEV)、单纯疱疹病毒(HSV)、风疹病毒、弓形虫抗体阴性，自身免疫性肝病抗体均为阴性。胸部CT显示颌下、两腋窝、纵隔多发小淋巴结；腹盆部CT显示肝脾大，腹膜后多个小淋巴结。多次血培养均阴性，外院诊断“发热、黄疸待查：病毒感染?淋巴瘤?急性肝衰竭”。先后予以多种抗菌药物治疗，患者仍发热。并出现呼吸衰竭，转人ICU行气管插管，呼吸机辅助呼吸。痰培养、血培养提示为肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌，加强抗感染并联合糖皮质激素(简称激素)、保肝治疗后，患者顺利脱机，但仍间断发热，体温最高达41.0℃。复查血常规示三系明显下降(具体不详)，PET-CT示右肺大片代谢异常增高实变影及双肺多发大片密度增高影，脾大且代谢异常增高，全身骨髓代谢增高，考虑淋巴瘤可能，然而3次颈部及腹股沟淋巴结活检均未发现淋巴瘤证据。骨髓细胞学检查可见少量异型淋巴细胞，偶见噬血现象。外院考虑不排除HLH，原发病高度怀疑淋巴瘤，予以地塞米松10mg／次，1次／12h，治疗3d后体温正常，患者出院。

患者出院1周后再次出现发热，到我院就诊。血常规：WBC 8．41 X 109／L，Hb 89g／L，PLT 376 X 109／L。纤维蛋白原4.10g／L，TG 3．96 mmoVL。NK细胞活性11．34％，sCD25为13878.8 ng／L。血清铁蛋白2317.0μg／L。确诊HLH。HLH相关基因筛查结果回报：穿孔素(PRFl)基因突变检测示外显子2发现杂合错义突变，SI-12D1A基因突变检测示外显子1发现纯合错义突变(图1)，考虑该患者为成人原发性HLH。入院后给予口服地塞米松20mg／d，联合依托泊苷50mg／次，2次／周，预防疾病再次激活。患者人院后病情较平稳，完善其父母及长兄的配型及基因筛查，为造血干细胞移植准备。基因筛查结果回报：父亲及长兄在PRFl基因相同位点(C．127C>A)存在杂合错义突变，母亲在SH2D1A基因相同位点(C．7G>T)存在杂合错义突变(图2)。为选择供者而完善其家系基因筛查，结果见图3，选择其堂兄为供者，其堂兄42岁，与患者HLA位点表型5／10相合，无相应基因位点突变。至此，移植前各项准备完成。

2．移植过程：患者于2013年4月15 13人住层流病房，开始接受全身照射／依托泊苷／环磷酰胺(TBI／VPl6／Cy)方案预处理[TBI 4Gy，移植前第8天(-8d)和-7d；依托泊苷400mg，-6d，380mg，-5d；环磷酰胺3.5g，-4d和-3 d；抗胸腺细胞球蛋(ATG)100mg，-3d，200mg，-2d，600mg，-1d]。预处理结束24 h后，患者开始回输供者的外周血造血干细胞采集物，其中单个核细胞数9.2×108／kg，cD互细胞数4.69×106／kg。移植期间用吗替麦考酚酯联合环孢素预防移植物抗宿主病(GVHD)。

3．治疗效果 (1)症状、体征：患者出院时无发热、出血表现，肝脏剑下1横指，脾肋下未触及。至移植后7个月无明显临床症

状，体征无明显变化，生活质量良好。(2)造血功能：移植后第18天(+18 d)患者白细胞顺利重建，+45d患者基本脱离输注红细胞及血小板。+76d骨髓检查示骨髓增生活跃，未见噬血现象，嵌合率100％。目前血象三系基本正常，嵌合率仍为100％。(3)其他实验室检查指标：移植后7个月复查血生化：ALT 7U／L，AST 10U／L，TG 2.33mmol／L，血清铁蛋白1092.80μg／L。NK细胞活性30．72％、sCD25 2214.4ng／L。再次筛查患者基因为正常基因型(图4)。目前仍在随访中。

讨论 HLH是一类少见的、病死率很高的疾病。目前，HLH的诊断沿用组织细胞协会提出的诊断标准。原发性HLH的诊断需找到分子生物学证据，如穿孔素、Uncl3d等基因突变，目前有关HLH发病的相关基因已扩展至12个。原发性HLH多发于婴幼儿，国外文献显示家族性HLH在活产儿中的发病率约为1／50000。虽然年龄是鉴别原发或继发性HLH的重要条件，但不能仅依靠年龄进行鉴别。本例患者HLH诊断明确，在进行病因鉴别的过程中，因PET-CT显示脾及骨髓代谢异常增高，首先考虑原发病为淋巴瘤的可能，但患者移植前病情一直较平稳，病程中未出现类似恶性肿瘤导致病情迅速进展的情况，且多次骨穿及淋巴结病理检查均未显示阳性结果，故前期治疗中未予淋巴瘤的化疗。完善HLH相关基因检测后明确诊断为原发性HLH。因此，虽然PET-CT在鉴别HLH病因的过程中具有一定的诊断价值，但是病理活组织检查仍是诊断淋巴瘤相关HLH的金标准。另外，原发性HLH为隐性遗传病，常不能获得疾病家族史，增加了诊断的难度，对于成人HLH患者，基因筛查也是不可缺少的检查手段。本例发生突变的两个基因为PRFl和SH2D1A，PRFl是原发性HLH最常见的基因缺陷，它的突变可使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)表面PRFl表达减少甚至消失，以至于CTL和NK细胞对靶细胞作用大大减低，导致大量细胞因子产生，并引起巨噬细胞活化导致HLH。目前已证实在PRFl外显子上至少存在75个不同的突变位点，且不同地域和种族患者的变异型位点有较大差别。SH2D1A基因的突变属于X-连锁淋巴增殖综合征(XLP)，该病常由EBV感染诱发，导致各种免疫细胞功能改变，尤其是CDs4T细胞、NK细胞和NKT细胞的细胞毒性作用减弱，从而诱发致命性的HLH或暴发性传染性单核细胞增多症。XLP可分为XLP-1和XLP-2两型，分别对应SH2D1A和XIAP基因的突变，临床上亦可表现为淋巴瘤、异常丙种球蛋白血症、再生障碍性贫血等疾病。由于该基因为性染色体隐性遗传，故通常女性并不发病。造血干细胞移植是可能治愈原发性HLH的唯一方法，本例患者较年轻，一般状况好，选择造血干细胞移植。为挑选供者，对其整个家系进行基因筛查及配型后发现患者母亲及两位姨妈均为SH2D1A基因突变携带者，一位舅父及外祖母为健康正常人，因患者外祖父已故，未进行检测，详细追问患者外祖父病史，其外祖父28岁时死于不明原因发热。根据X性连锁隐性遗传疾病的遗传规律推断外祖父为XLP-1患者，其3个女儿的基因突变均遗传自父亲。XLP家系报道较为罕见，1980年Purtilo建立了关于XLP家系的注册表，至今该注册表仍在为XLP的研究提供世界性的咨询服务。为保证优生优育及为XLP进一步研究提供病例资料，建议全国各医院加强协作将收治的XLP患者登记入册。国外文献报道XLP-1表现为HLH的患者移植后生存率为50.0%，但未经移植的XLP-1且表现为HLH的患者生存率仅有18.8%。allo-HSCT是治疗该疾病的有效手段，对于XLP-1患者若有合适的供者需尽早进行移植。对于具有基因突变的原发性HLH，选用亲缘供者需特别慎重，因为家庭成员中可能有相同的基因突变，使供者的选择范围缩小。半相合移植具有可简单迅速得到供者及拟行二次移植时可方便地再次得到供者的干细胞等优点，在原发性HLH的治疗中具有一定的优势，但同时存在更大的风险。国外学者总结采用移植方案治疗HLH时发现采用全相合亲缘供者、全相合无关供者、不相合无关供者、半相合亲缘供者的干细胞

治疗HLH的5年生存率分别是74%、76%、61%、43%。本例患者移植后7个月一般状况良好，嵌合率100%，存在轻度呕吐等GVHD症状。对于患者移植后的并发症及长期预后仍将继续随访。目前关于allo-HSCT在成人原发性HLH中的应用，国内外文献报道较少，如何把握合适的移植时机及制定较为统一的移植方案有待大样本临床试验进一步明确。