Q1：免疫靶向治疗的应用以及新药的尝试对于复发难治性弥漫大B淋巴瘤的定义

现在有了很多免疫调节的药物，包括来那度胺，或者表观遗传学的西达本胺都是这类的药，包括免疫检查点抑制剂：PD-1抑制剂，这些药都是医生非常强有力的武器。因为在难治复发的时候，光靠化疗药，它的毒性很难避免。而这些免疫调节的药物，恰恰用不同的途径去消灭肿瘤，所以是非常重要的。

Q2：PD-1抑制剂在复发难治性弥漫大B淋巴瘤治疗的应用
PD-1抑制剂在淋巴瘤里是跟PD-L1的表达息息相关的。霍奇金淋巴瘤是极高度表达PD-L1，所以效果就非常好，即便在三线以上的有效率都能达到80%。可是在弥漫大B上，如果让所有难治复发的患者去用，它的有效率并不高，但是它在某一部分人群，比如说纵隔大B的PD-L1是高表达的，它有九号染色体的扩增，所以引起了PD-L1的高表达，那么PD-1抑制剂的单药效果就会很好。但是CR率稍低一点，如果联合CD30单抗，只用Chemo-free去治疗纵隔大B，可能比任何现有的二线化疗效果都要好。

PD-L1在哪一类弥漫大B里应用比较有效？就是EBV相关的，EB病毒本身潜伏膜蛋白会促进PD-L1的高表达，所以EBV相关的弥漫大B细胞淋巴瘤往往会高表达PD-L1，高表达的PD-L1就预示着PD-1抑制剂的效果会好。所以说EBV相关的患者使用PD-1抑制剂的效果都会好一些。

那么在基因表达谱上，有一些疾病类型是跟免疫逃逸相关的。比如说富含T组织细胞的肿瘤患者，这类患者很少，只有1%到10%。所以肿瘤的微环境特别重要，这里就有很多的负向免疫逃逸，那么PD-1抑制剂用于这类患者又往往比其他的类型效果要好。但是在弥漫大B到底该怎么选择？这还有待于临床上去做实践，希望这样的好药在弥漫大B里应用得更好，因为相对于霍奇金淋巴瘤在选择的适应症上，还没有那么清晰。

Q3：来那度胺在复发难治性弥漫大B淋巴瘤治疗的应用
来那度胺是第二代的沙利度胺不完全准确，因为从抗凋亡作用，从体外来说来那度胺可能是沙利度胺的一百倍，所以现在免疫科大夫去治疗血管炎的时候还是会用沙利度胺，但抗肿瘤来说来那度胺就比沙利度胺要强很多了。

来那度胺它是一个免疫调节剂，它有非常多的免疫调节作用。增加ADCC的作用，增加NK细胞的作用，还有杀伤CD8阳性的细胞毒性T细胞，来那度胺都可以把战士变得更多。但另一个角度，如果从通路来说，发现来那度胺就是对ABC或者说non-GCB来源的弥漫大B淋巴瘤的效果会更好，它作用在NF-κB这条通路，作用在下游。所以说难治或者是non-GCB的病人，可以用二线的方案加上来那度胺。如果按治愈去走，是一定要加化疗的。通过Chemo-free的方法就可以达到完全缓解。大家可能看到了伊布替尼、来那度胺、美罗华这样的组合，确实目前来说效果还是不错的，在ABC亚型的有效率能达到60%多，还是可圈可点的。但是毕竟病例数少，所以真正的evidence在难治复发时可以去加化疗的话是一定要加的，但是化疗的基础上可以加用来那度胺，就可能起到1+1>2的效果。

Q4：BTK抑制剂在复发难治性弥漫大B淋巴瘤治疗的应用
BTK抑制剂在BCR这条通路里，它是针对MCD亚型的。MCD就是两个基因的缩写，M是MYD88，CD是CD79B，这两个突变是高度对BTK抑制剂敏感的，它占到整个弥漫大B人群的接近四分之一的病人，它主要就是用于原发结外的弥漫大B，中枢、睾丸、乳腺。

血管内弥漫大B的病人，近80%是MCD亚型，所以这类患者是高度对BTK抑制剂敏感的。很多难治复发时即便用BTK抑制剂单药，比如中枢淋巴瘤，它的有效率都能高达60%到80%，可能都高于在这个时候选用的化疗药物。因为中枢淋巴瘤在选用化疗药物的时候其实屈指可数。所以说单药跟它的生物学特征是息息相关的，因为这些生物学特征都是MCD亚型，所以它对BTK抑制剂高度敏感。所以这时我们可以去选择伊布替尼，或者是现在的泽布替尼这些新的BTK抑制剂，还有预防中枢复发的作用。

所以在一线R-CHOP加X或加Y的时候，如果这个病人他又是ABC，他又具有高度的中枢复发可能，可是又加不上静脉的MTX，这就是一个一箭双雕的选择。当然它最适合的人群还是MCD型，而MCD在临床上又有特点，不是每个病人都有这个经济条件去做基因表达谱，可以根据临床特征去选择这些药物。

Q5：PD-1单抗、、BTK抑制剂、来那度胺的副作用
PD-1抑制剂免疫相关的副作用其实它就很像自身免疫病，PD-1抑制剂是一个全身的作用。一般来说合并自身免疫病的病人一般不太推荐使用PD-1抑制剂，因为它用免疫激活，病人的免疫病就flare了。会看到霍奇金淋巴瘤三线以上还会有人用，因为没有别的选择。在没有选择的情况下，出现了免疫病的活化是可以处理的，但是PD-1抑制剂带来的利可能大于免疫病的活化的弊处。当然在临床实验里是一定不能选择的，所以在平时如果去选择，一定要警惕它免疫病的活化。PD-1抑制剂还要注意使用在有基础肺病的病人，比如在霍奇金淋巴瘤里，一个放疗过的病人用PD-1抑制剂，他PD-1相关的肺受损的比率就会大一些；那么其他PD-1相关的副作用比例高的还有对甲状腺功能的影响，很多患者会出现甲减，但都非常容易处理；还有发热的问题，还有三四级的副作用比如自身免疫病相关的胰腺炎等的比例很低，所以相对来讲医生都是可以掌握的而且也都比较了解。PD-1抑制剂使用得越多，医生会越了解PD-1抑制剂的并发症，也告诉病人什么时候做什么检查来更早地去发现这些并发症。

来那度胺的骨髓抑制，是血小板的抑制，所以一般来那度胺开始服用时会同时服用阿司匹林，当然在服用的时候也会告诉患者，当血小板小于66万的时候，先暂停服用。

对于伊布替尼或者BTK抑制剂来说，可能会有出血、房颤的副作用。如果这个病人已经出现了房颤，或者血压不好控制，有心衰症状，那么在他使用的时候就一定要警惕；还有比如使用伊布替尼时是在二线以上使用，有些病人可能合并了感染，尤其是真菌感染，也要警惕，因为它是用CYP3A酶诱导的，所以很多抗真菌的药物都会使血药浓度变高。所以在选用这些药物的时候，也要注意它的副作用。

Q6：PD-1单抗、来那度胺、BTK抑制剂如何选择
那么PD-1确实跟PD-L1表达的关系很大。所以纵隔大B、EVB相关的淋巴瘤患者也可以不做，因为这些病人本身PD-L1就是高表达，不做PD-L1的表达也可以用。

但如果在其他的类型里，我建议还是要去做PD-L1的表达。因为最近有一位弥漫大B复发的老爷爷，当时就想给他加免疫治疗的药物，就加做了PD-L1，结果PD-L1是高表达。于是就给他加了PD-1抑制剂，后来胸水就明显地减少，就看到了这种免疫检查点抑制剂在联合化疗里边的积极作用。

来那度胺的选择，它是对ABC的效果好，但是来那度胺大家知道REMARK研究最后做出来GCB的效果会更好。因为来那度胺它本身也是免疫调节剂，本身起到肿瘤免疫增强的作用，所以从肿瘤微环境来说，它其实跟GCB、ABC没有太大的关系。有GCB来源的患者去用的时候，会用其他的免疫增强药合用，比如说西达本胺这类的药物。合用的时候，会发现效果1+1>2。或者有时候GCB来源的患者，用它进行中枢预防，就发现实际上它可以预防中枢复发，它跟化疗药的合用也会增强疗效。

那BTK抑制剂又是用于哪些类型？比如中枢淋巴瘤、睾丸淋巴瘤80%的来源都是MCD亚型，血管内大B目前测的全部都是MCD亚型的，绝大多数就不需要去测。但如果它不是这个类型，去使用的时候其实不只是MYD88需要明确，还应该明确的是CD79B的突变。如果CD79B是野生型的，其实它是耐药的。如果CD79B突变，MYD88野生型，它的效果也很好。但如果CD79B是一个野生型的，它其实疗效是不好的。

Q7：治疗药物中已包含可进中枢的靶向口服药，是否还有必要加做中枢预防
因为有很多的文献、前瞻的REBUST研究里是没有静脉MTX的，但有些可以允许去做四次鞘注。这些高危的患者本身中枢的复发率可能在百分之十几，但都降到了8%以下，在这里边起作用的一定就是来那度胺。

REBUST研究也是一样，中枢复发率显著地减少。所以这些药同时可以一箭双雕，它既可以作用在ABC，又有很强的预防中枢复发的作用。但头对头的研究跟这些用MTX的对比是没有人做过的，只能跟历史的数据来对比，中枢本身属于高危因素，用CNSIPI评估后复发率应该是多少，可是当没有用静脉的MTX实际的复发率又是多少，对比后就知道它的原因其实就是这类药物的原因。但是头对头和MTX是没有比较过的，但我个人在实际应用中，如果他用了预防中枢的药物我就不会再给予静脉的MTX。

Q8：CAR-T在复发难治性弥漫大B淋巴瘤治疗的应用
随着现在CAR-T的治疗也能看到对于CRS、CRES并发症的处理也越来越好，所以大家总是问CAR-T将来会不会取代异基因移植。因为异基因移植还是有一些不可估量的并发症以及不良反应都是很难避免的，而CAR-T现在不管是CRS还是CRES，很多的并发症都已经降到很低，在10%以下。第一它可能是个体化治疗，会根据自己的细胞，第二它也有可能是第三方，它很方便，因为有些病人在不断的化疗以后，不一定能扩增出好的细胞。最初CAR-T面对的人群都是ScholarOne研究为二线之后，或者是移植后一年内复发的病人，这类病人在既往化疗中的CR率只有8%，中位生存期只有六个月，而现在的CAR-T可能在十八个月时的PFS接近50%。所以这个提高应该用amazing来形容。

Q9：适用于复发难治性大B淋巴瘤治疗的其他新药展望
现在Pola用于难治复发的研究结果还是不错的，Pola（CD79b）其实是药物偶联的药，CD79b就像弹道，它带了一个弹头，是Mme类的化疗药，所以说它是一个药物免疫偶联的药物。所以Pola将来可能是很期待的一个药，甚至现在一线里Pola联合R-CHOP治疗的结果我们也很期待。刚才说的Bcl-2抑制剂，最初是用于慢淋，后来发现它对髓系白血病效果也很好，现在对于滤泡淋巴瘤，包括在弥漫大B里的双表达和双打击也有效果。

对于复发难治的淋巴瘤患者，现在的治疗日新月异，我们有非常多的武器，所以相信我们和你在一起，我们仍然能够走向终点，能够迎接治愈。