概述雷帕霉素在I型神经纤维瘤病中的疗效

作者：王智超医师，崔锡炜博士

作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科

门诊时间：每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作：dr_wangzhichao (欢迎患者咨询，同时需注明真实姓名/电话/疾病)

关键词：西罗莫司、雷帕霉素、I型神经纤维瘤、NF1、丛状神经纤维瘤

I型神经纤维瘤（NF1）是一种常染色体异常导致的多器官疾病，临床表现复杂，目前除手术切除之外，尚未发现特别有效的临床疗法。近年来，出现了一批关于使用雷帕霉素治疗NF1的研究，获得了广泛的关注，一度成为了业内研究的热点。

雷帕霉素，又称西罗莫司，主要靠影响哺乳动物雷帕霉素受体蛋白（mTOR）而产生作用，本质是mTOR复合物（也就是本应作用在mTOR受体上的物质）的变构抑制剂。现今有研究表明NF1抑癌蛋白（即神经纤维素，neurofibomin）主要通过下调mTOR通路来限制细胞生长，而mTOR通路与细胞内多种生理活动相关，可通过调控蛋白质翻译、血管生成、细胞寿命等，进而影响细胞的大小、增殖量[1]。在正常的生理活动之外，mTOR通路更是为某些肿瘤细胞的增殖提供了基础，这一点在NF1小鼠模型以及人体肿瘤样本中都得到了验证[2]。而雷帕霉素作为mTOR抑制剂，同时又是一种被包括FDA在内的多国多部门认可的免疫抑制剂，常用于实质器官和骨髓移植后的免疫抑制治疗，经过多年的基础实验以及临床探索，其用法以及用量已日趋成熟。

（雷帕霉素分子式）

众多研究之中，最为亮眼的是美国的Brian Weiss等人推出的有关雷帕霉素治疗“NF1相关的进展性丛状神经纤维瘤”的多中心临床二期实验，该研究结果在2015年发表在知名医学杂志Neuro-Oncology上[3]。为大家阅读方便，其实验细节不在此处赘述，有能力且有兴趣的读者们可自行搜索此相关文献进行阅读。该研究最终引入患者78人；实验组29人，口服雷帕霉素治疗；对照组49人，接受安慰剂治疗。该实验的结果显示雷帕霉素将患者的NF1肿瘤进展时间（time to progress, TTP）延缓了接近四个月，尽管这一结果并不理想，但出现严重副作用的几率较低，加之现有的治疗方案较少，对符合条件的患者使用雷帕霉素来延缓肿瘤进展也不失为一种选择。另有一点需要注意的是，该实验仅针对NF1相关的进展性丛状神经纤维瘤（progressive plexiform neurofibromas，PPN），在同一作者的另一实验中，已证实雷帕霉素对非进展性丛状神经纤维瘤并无治疗作用[4]。

此外，很多其他学者也对雷帕霉素的应用进行了相关研究。有实验表明雷帕霉素可能改善丛状神经纤维瘤患者的痛感[5]，但同样有研究表明其可以加重丛状神经纤维瘤带来的疼痛，带来更大的痛苦，结论尚无法统一，尚有待进一步研究。

（NF1相关的丛状神经纤维瘤一例）

最近，加拿大的Neel Malhotra等人提出了新的治疗理念，尝试了使用局部注射雷帕霉素进行治疗[6]，其宣称接受了该治疗的患者局部疼痛减轻，瘤体有所缩小，部分肢体功能恢复，且未见明显的局部及全身副作用，经过12个月的随访未见复发痕迹。相对于手术切除，该疗法损伤局部神经以及造成瘢痕的概率更低，而相对于口服药物，其出现药物副作用的几率更低，但研究规模太小，有待进一步研究才可确定能否推广使用。

也有研究阐述了雷帕霉素可以抑制NF1患者身体中异常的破骨反应[7]，指望通过其治疗NF1相关骨病，在该实验用，雷帕霉素仍是通过mTOR通路进行作用，实验结果显示药物有效，但使用的是小鼠模型，距离实际应用尚有较大距离，有待进一步实验考证。

关于雷帕霉素的药理作用，有研究表明其在丛状神经纤维瘤患者体内的代谢清除效率是与年龄相关的[8]，据推测，这种现象可能是由肝脏与肠道的生长造成的，进一步的相关研究将帮助我们更加合理地制定不同年龄段患者的用药剂量。

除雷帕霉素外，世界各地的医疗工作者们仍在努力寻找新的药物，以求治疗I型神经纤维瘤这一顽疾，各位读者若发现了I型神经纤维瘤，请立即到有资质的医疗结构接受正规诊疗，坚持接受治疗与检查。在不远的将来，相信我们一定可以攻克这一疾病。

如果患者希望服用雷帕霉素进行神经纤维瘤的治疗，应该在专业的医师指导下进行，同时进行在服用前后，定期进行肿瘤反应的评估，同时进行副反应的检测，以便优化治疗效果，减小副反应的发生，同时对于没有治疗效果的患者或者反应不敏感的患者，可以及时停止用药，采用其他的治疗方法。

参考文献

[1]Houghton PJ, Huang S. mTOR as a target for cancer therapy. Curr Topics Microbiol Immunol. 2004;279:339–359.

[2]Hegedus B, Banerjee D, Yeh TH, et al. Preclinical cancer therapy in a mouse model of neurofibromatosis-1 optic glioma. Cancer Res. 2008;68(5):1520–1528.

[3]Weiss B, Widemann BC, Wolters P, et al.Sirolimus for progressive neurofibromatosis type 1-associated plexiform neurofibromas: a neurofibromatosis Clinical Trials Consortium phase II study.Neuro Oncol. 2015;17(4):596-603

[4]Weiss B, Widemann BC, Wolters P, et al. Sirolimus for non-progressive NF1-associated plexiform neurofibromas: an NF clinical trials consortium phase II study.Pediatr Blood Cancer. 2014;61(6):982-6.

[5]Hua C, Zehou O, Ducassou S, et al. Sirolimus improves pain in NF1 patients with severe plexiform neurofibromas. Pediatrics. 2014;6: e1792-e1797.

[6]Malhotra N, Levy JMS, Fiorillo L.Topical sirolimus as an effective treatment for a deep neurofibroma in a patient with neurofibromatosis type I.Pediatr Dermatol. 2019;36(3):360-361

[7]Liu N, Xu N, Wei LH, Chai GL.Mammalian target of rapamycin inhibitor abrogates abnormal osteoclastogenesis in neurofibromatosis type 1.Chin Med J (Engl). 2013;126(1):101-7.

[8]Emoto C, Fukuda T, Mizuno T,et al.Age-dependent changes in sirolimus metabolite formation in patients with neurofibromatosis type 1.Ther Drug Monit. 2015;37(3):395-9.