摘自：中华医学论坛报2012-8-9 A10版北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

从病例谈难治性痛风的治疗

郑晓娟 刘湘源

北京大学第三医院风湿免疫科 100191

难治性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后、出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石，常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。在美国约610万例的痛风患者中，难治者约有5万例左右，我国难治性痛风患者数量可能更多。难治性痛风治疗相对困难，下面通过两个难治性痛风的病例进一步分析该病的治疗原则。

病例1：患者男，59岁，因多关节痛8年，加重2月入院。8年前患者突发右第一跖趾关节红肿热痛，后逐渐累及左第一跖趾关节、双踝、双膝、双腕关节，间歇期无不适。外院查尿酸增高，血沉波动在94-122mm/h，关节穿刺液可见痛风结晶，诊断为痛风石性痛风。4年前患者再发多关节疼痛，使用秋水仙碱及NSAIDS效果不佳，予以强的松20mg/d治疗后疼痛缓解，随后予以别嘌醇治疗，因过敏综合症而停用，丙磺舒500mg bid 治疗效果不显，因肾结石而停用。2月前多关节肿痛发作频繁，服用强的松20mg/天，仍有发作，为进一步诊治入院。既往患高血压、糖尿病、桥本氏甲状腺炎。入院查体：柯兴貌，双手、肘和双膝、双足有大量硬性皮下结节, 心肺及腹部查体未见异常，双手、双踝及双足多个MTPJ肿胀压痛，皮肤无充血破溃。辅助检查：尿酸10.1 mg/dl，肌酐4.3 mg/dl，X片检查：双手、双膝、双踝、双足穿凿样的改变。入院后予以口服秋水仙碱，关节腔注射氟羟强的松龙，强的松口服40mg/天，关节症状稍有减轻，出院后仍有痛风反复发作，多次住院治疗。出院后患者自行将激素加量至100mg/天仍有多关节滑膜炎症，遂再次入院治疗。此次住院治疗过程中激素从50mg/天减量至20mg/天时，患者再次出现了双足、双膝、双肘及左侧肩锁的急性痛风发作。试予以阿那白滞素（100 mg/次，tid）皮下注射后患者症状很快缓解，激素用量减少到15mg/天，一周后虽有患者痛风复发，再次予以阿那白滞素（100 mg/次，qid）皮下注射治疗一周，患者关节疼痛迅速缓解，出院后8个月痛风未再复发，血沉降至11mm/h，激素减量至7.5mg/天。

病例2：患者女，87岁。因多关节肿痛4年，皮下硬性结节1年入院。4 年前，患者开始出现双足的第一跖趾关节、双腕关节及多发手关节疼痛，每月均有发作，患者生活不能自理。2年前患者开始接受别嘌醇治疗，但因过敏而停用，接受苯溴马隆50mg qd治疗无效，尿酸长期维持在500 mol/L以上。1年前患者开始出现双手远端指间关节及双足第一跖趾关节皮下结节，质硬，肾功能恶化，eGFR 降至30mL/min。既往史：高血压、糖尿病及永久性房颤。查体：平车推入病房，血压160/80mmHg，房颤率，心肺腹查体正常，双腕及双手远端指间关节畸形、压痛及功能障碍，可见大量痛风石。辅助检查：疼痛VAS评分8-9分，尿酸717 mol/L，肌酐218 mol/L，CRP 25mg/L，手足X片：痛风性关节炎改变，多发关节破坏及痛风石形成。入院后予以非布索坦80mg/天，同时予以强的松10mg qd、秋水仙碱0.5mg qod及小剂量布洛芬预防痛风急性复发。1周后患者尿酸降至328 mol/L，但出现痛风急性发作，临时予以麻醉药对症治疗。5个月后患者痛风急性发作停止，痛风石开始溶解，VAS评分降至2~3分，患者能独立行走1小时。

讨论： 痛风治疗目的是控制痛风急性发作，降低尿酸，保持关节功能，预防和阻止肾功能不全及其他合并症。早期、及时和有效的降尿酸药物治疗可以阻止关节损害的加重，这对改善预后、提高患者生存质量有重要意义。难治性痛风的治疗相对困难，现结合本文中2例患者，谈谈难治性痛风患者治疗过程中应注意的问题。

1.难治性痛风急性发作的治疗

治疗难治性痛风急性发作的一线药物主要为非甾类抗炎药(NSAIDs)、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及抗白细胞介素-1或抗肿瘤坏死因子α制剂。多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制痛风的急性发作，但对痛风急性发作频繁的患者（如病例1），经过上述一线药物治疗仍然不缓解或使用一线药物不能耐受（除了激素依赖外，长期使用激素导致体重增加、血糖难以控制），可参照病例1采取抗白细胞介素-1，研究显示抗白细胞介素-1能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效地促进病情缓解，但抗白细胞介素-1昂贵，不能作为对普通患者的常规治疗。近来Fiehn C等发现抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂也能有效缓解对常规药物治疗反应不好的难治性痛风患者痛风急性发作，同样这种治疗价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应证。此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等有助于辅助镇痛。

2. 难治性痛风的降尿酸治疗

2.1别嘌醇的脱敏疗法。别嘌醇能有效抑制尿酸合成，病例1和病例2均出现了别嘌醇过敏，但用别嘌醇出现轻度过敏并不是使用别嘌醇的绝对禁忌，可采用标准的脱敏疗法：起始剂量为50μg/d,每隔3天增至100μg、200μg、500μg、1mg、5mg、10mg、25mg,最终根据血尿酸和肾功增减。对于年老体弱有肾功受损等及有较广泛皮疹者，可采用改良的别嘌醇的脱敏法：起始10~25μg/d,每5～10天增量1次，如再次过敏,立即停药,消退后再予原来耐受量的一半,增量间隔延长。

2.2 增加别嘌醇的剂量。临床上使用别嘌醇的常规剂量为300mg/d，但多数研究显示长期中低剂量的别嘌醇并不能降低致死性过敏综合症的发生，且降尿酸疗效不佳 。近来研究显示高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按Ccr调整量的别嘌醇也是安全有效的。别嘌醇从低剂量50~100 mg/d起始用药，能降低致死性过敏综合症的风险，再逐步增加剂量，但最高剂量可达800~900mg/d 。

2.3应用新型降尿酸药

不少难治性痛风患者对传统降尿酸药过敏、无效或不能耐受，只能寻求其他新型降尿酸药的治疗。（1）抑制尿酸合成新药如非布索坦，是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布索坦的降尿酸作用明显强于别嘌醇，且极少出现致死性过敏综合征，尤适于有肾功能不全的、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者痛风患者。病例2使用非布索坦尿酸明显下降，痛风石迅速溶解。（2）第二代促尿酸排泄药——尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA-594。该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻中度肾功不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良事件。（3）促进尿酸分解新药——普瑞凯希。该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症禁用，充血性心衰患者慎用。不过，价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用。

2.4联合用药。对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如稳定剂量下的别嘌醇(200~600mg/d)分别与苯溴马隆(100 mg/d)、丙磺舒(0.5g/d)或RDEA594(200~600mg/d,第二代促尿酸排泄药)的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇，RDEA594（600mg/d）与非布索坦（40~80mg/d）联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。当然，也可以有其他方式的药物联合，如两种抑制尿酸合成药间的联合，别嘌醇（100~300mg/d）与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208（20~80mg/d）联合比单用别嘌醇使更多痛风患者的尿酸水平达标，并随两种药物剂量的增加而达标率增加。

2.5使用多作用降尿酸药：氯沙坦和非诺贝特分别在降压和降甘油三酯的同时，可使血尿酸降低15%~30%。阿托伐他汀在降低血胆固醇同时，也可使血尿酸降低6.4%~8.2%。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯同时，还通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血压、高血脂及糖尿病，提倡用上述降尿酸作用相对较弱的“一箭双(三)雕”药。

总之，本文结合病例介绍了难治性痛风性关节炎最新治疗情况,对于难治性痛风的患者，无论采用何种降尿酸药，需尽早使患者尿酸达标，只有尿酸达标才能改善患者预后，尿酸越早持续达标，患者预后越好。同时，积极镇痛，改善患者的生活质量。