肝豆状核变性患者常见问题问答

唐琢  邓艳春空军军医大学西京医院神经内科邓艳春

1.肝豆状核变性是一种什么病？

答：它是一种常染色体基因遗传病，从它的名字就能看出，这种疾病主要损害肝脏和脑中一个叫做豆状核的结构，从而引发各种症状。它是被一名叫Wilson医生最早发现的，因而也叫Wilson病。它是一种铜代谢异常疾病。人体从食物中获取的铜元素是超过人体需要量的，多余的铜元素正常主要通过肝脏合成的一种叫铜蓝蛋白的物质帮助下代谢并排出体外，而这种病主要是因为遗传的原因导致的基因异常，进一步导致铜蓝蛋白合成障碍，所以过多的铜元素不能排出体外，而铜元素有一定毒性且特别容易沉积在肝脏、脑的神经核（最主要就是豆状核），从而引发一系列症状如肝功能异常、肝硬化、不自主的手足舞动、做鬼脸、流涎、各种精神症状、行走不稳、癫痫等。如果不早期治疗或者不认真治疗，患者预后不好，威胁生命。但是如果早期诊断，认真治疗，预后是比较好的。

2.这种病是少见病吗？怎么以前很少听说？

答：它是一种罕见病，没有经验的医务人员也不容易识别。

3.肝豆状核变性这种病，是基因遗传病，而患者父母都没有这种病，为什么还会患病？

答：它是一种常染色体隐性遗传病。人体有些性状比如肤色、单眼皮还是双眼皮、血型等都是由一对基因决定的，这一对基因一半来自父亲，一般来自母亲。所谓隐性遗传病，就是要来自父亲的和来自母亲的基因都是致病基因，才会发病，而病人的父亲和母亲这对基因中只有一半是患病基因，另一半是正常的，所以不发病。这种病患者的子女一般来说只继承了一半的致病基因，也不会发病，除非其配偶也是患病基因的携带者，并且刚好把致病基因传给下一代，那样患者子女也会发病。因为患者的父母是致病基因携带者，患者的叔姑姨舅也可能是携带者，他们的子女也可能是携带者，所以如果在姑表亲或者姨表亲之间近亲婚配的话，其子女就会有很高的患病概率。这就是为什么婚姻法禁止近亲结婚的原因。

4.肝豆状核变性是由哪个基因致病引起的？它是怎么变为致病基因的？基因检测可以检测到异常吗？

答：目前研究肝豆状核变性主要是由ATP7B 这个基因突变所致，它位于人的13号染色体上。这个基因信息是由成百上千的更小的单位叫做碱基组成的，这些碱基中的一个可能因为射线、毒物、药物或者其他偶然的原因突然发生变化，就叫做点突变，有些碱基发生变化就会导致这个基因变为致病基因。除了ATP7B ，研究人员还发现COMMD1,XIAP,Atox1这几个基因也可能与肝豆状核变性病相关。基因检测是检测ATP7B基因的常见突变位点，因此对该病确诊很有帮助，但是目前检测技术还做不到百分之百的对应，检测到突变位点可以说明是携带者或者患者，检测不到很可能不是，但也有少部分可能是很少见的位点突变所致，也是携带者，也可能是其他疾病，所以有时候做全外基因检测也很必要。

5.肝豆状核变性病有哪些特征症状？患者一般是什么年龄发病？

答：本病最具有特征性的症状是角膜K-F环，即仔细观察情况下在患者角膜和巩膜交界处可以看见蓝绿色，或者褐色的一个圆环，是因为铜元素沉积所致。但并非所有患者都会出现K-F环。患者的临床症状常见的有手足舞蹈样动作、肌张力障碍、鬼脸面容、张口流涎、吞咽困难、发音障碍、运动迟缓、肢体震颤、肌肉强直等。严重的可以出现站立行走不稳、动作不协调、癫痫发作等。精神症状表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有行为冲动或人格改变。体检可以发现肝肾功能损害，严重者出现肝硬化病的各种症状。

患者发病年龄一般是青少年。

6.肝豆状核变性病只是损害肝和豆状核吗？会威胁生命吗？

答：本病除了损害肝脏、脑神经核外，对肾脏、大脑皮质、小脑、骨关节、血液系统都有损害，是一种累及全身的代谢性异常的疾病。如果不从早期开始认真治疗，最终将无法逆转，危及生命。

7.如果怀疑得了肝豆状核变性病，哪些检查能够帮助确诊？

答：下列检查有助于诊断肝豆状核变性病：(1)铜代谢相关的生化检查：①血清铜蓝蛋白降低：正常为200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是诊断的强烈证据。②尿铜增加：24h尿铜排泄量正常<100μg，患者≥100μg；

(2)血尿常规：患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和(或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。

(3)肝肾功能：患者可有不同程度的肝功能改变，如血清总蛋白降低、球蛋白增高，晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩，可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时，可表现氨基酸尿症，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。

(4)脑影像学检查：头部CT可显示双侧豆状核对称性低密度影。MRI比CT特异性更高，表现为豆状核（尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。

（5）基因诊断：本病致病基因突变位点和突变方式复杂，不能完全取代常规检查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。

8.一旦确诊患了肝豆状核变性，应该怎样治疗呢？

答：患者的治疗主要有药物治疗、饮食治疗、康复治疗和心理调整治疗。

药物治疗以驱铜药物为主。驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。

（1）D-青霉胺（PCA）：是本病的首选药物，为强效金属螯合剂，在肝脏中可与铜形成无毒复合物，促使其在组织沉积部位被清除，减轻游离状态铜的毒性。青霉胺与组织中的铜离子络合成铜-青霉胺复合物，从尿中排出。本药物口服易吸收。药物副作用有恶心、过敏反应、重症肌无力、关节病，少数可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血、视神经炎、狼疮综合症。剥脱性皮炎、肾病综合征等较严重的毒副作用。另外，当患者首次用药时应做青霉胺皮试，阴性者才能使用。本病需长期甚或终生服药，应注意补充足量维生素B。

（2）二巯基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中缓慢静滴，每日1次，6天为1疗程，2个疗程之间休息1-2天，连续注射6-10个疗程。不良反应主要是食欲减退及轻度恶心、呕吐。可用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的肝豆状核变性病患者。

（3）三乙烯-羟化四甲胺（TETA）：药理作用与D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小，但药源困难、价格不菲。

（4）锌制剂：常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等。在餐后1 h服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。锌剂的缺点是起效慢(4～6个月)，严重病例不宜首选。

（5）四硫钼酸盐：能促进体内的金属铜较快排出，改善WD的症状与D-青霉胺相当，副作用则少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内没有使用的经验。

（6）中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对本病有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛。单独使用中药治疗，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。

9.肝豆状核变性患者在治疗方面还有哪些注意事项呢？

答：本病要注意：

1）早诊断，早治疗，则预后很好；不遵医嘱用药复诊，忽视治疗，则预后很差。

2）饮食方面

①避免进食含铜量高的食物：小米、养麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。

②适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。

③高氨基酸或高蛋白饮食。

④勿用铜制的食具及用具。

3）患者中抑郁症很常见，家人和社会要加强关怀，必要时要到心身科专科就诊。通过进行文娱体疗和各种技能训练，有利于改善睡眠与精力、进食、运动与感觉等躯体功能异常状况，创造宽松舒适的住院环境和丰富的训练活动，有利于缓解精神紧张，减轻焦虑、抑郁等负性情感。

4）患者的预后与家庭支持有密切关系，患者家庭作为其最主要的支持系统，对患者心理及身体的康复起着至关重要的作用。

10.这种病的预后有多么不好？

答：这种病若早发现早诊断早治疗，一般较少影响生活质量和生存期。晚期治疗基本无效，少数病情进展迅速或未经治疗出现严重肝脏和神经系统损害者预后不良，会致残甚至死亡。肝豆状核变性患者的主要死因是肝衰竭、自杀和肿瘤。尽管20年来早期诊断和治疗水平有了较大的进步，但肝豆状核变性患者的死亡率还是比较高。

11.患者的亲属中有很高的致病基因携带概率，应该怎么预防或者采取哪些检查措施？

答：患者的家族成员可以通过测定血清铜蓝蛋白、血清铜、尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量检查，帮助发现其是潜在的患者，还是致病基因的携带者。如果是潜在患者，应该在没有症状前就及早治疗，则预后会很好。如果是致病基因携带者，则应禁忌与其他携带者结婚以免其将来孩子有很高的发病风险。产前检查如发现孩子为潜在发病者，应终止妊娠。

12.肝豆状核变性治疗的药物很难买,哪里能够买到？

答：的确因为患者罕见，其治疗药物也难买。建议患者可以通过组成病友会等方式信息共享，一旦获得可靠的药源，建议建立稳定的联系，以保障药物获得，且可以分享给病友，这样对供求双方都有利。

13.D-青霉胺皮试怎么做啊？

答：做青霉素皮试，不过敏就可以。