长期咳咳咳,这些原因在背后“搞鬼”(下)
2018年06月20日 【健康号】 孙俊生

咳嗽是一种神经反射,所以假设神经调节构成病毒性咳嗽的发病机制是最有说服力的。但是,目前没有一个单一的综合机制可以解释由HRM或任何其他呼吸道病原诱发的咳嗽。深圳市龙岗中心医院呼吸科孙俊生

对辣椒素敏感的URTI中,柠檬酸和组胺瞬时增加,伴咳嗽阈值降低,对乙酰甲胆碱无并发高反应性。这说明HRV诱导的咳嗽不依赖于支气管平滑肌张力。最初提出的是,这是通过促进RARs的敏感性发生的,但是,虽然有令人信服的证据,但RARs并不表达TRPV1受体,并且对化学刺激不敏感。因此,不再提出参与咳嗽反射的主要纤维,但可能与C-纤维有协同作用。

作为这些发现的结果,辣椒素敏感的神经与通常所知道的启动病理性咳嗽的神经不同,虽然吸入雾化辣椒素可引起咳嗽。这些观察到的差异可能解释为在炎症过程中神经纤维的表型变化。

表型改变意味着基因表达和分化的改变。在豚鼠中,低阈值的机械敏感性感觉神经表达TrkA,使用其它生长因子可重新诱导RPV1 和 TRPA1的功能性表达。在大鼠和豚鼠体内模型研究显示,炎症状态可通过增加神经生长因子(NGF)引起A-delta纤维表型变化。它们与C-纤维相似,通过P物质和NGF共表达。NGF是通过DRG转运至感觉神经元,能够改变各种蛋白质和多肽的转录。

Chuang等和Ganju等对NGF对TRPV1的一进步研究显示,NGF可激活PLC通路。在其静止状态时,TRPV1与磷脂酰肌醇4, 5-二磷酸盐(PIP2)相关,但PLC活化可引起PIP2水解释放TRPV1,因此可增加TRPV1开放的可能性。

同样,人类中HRV感染可引起大量生长因子上调。具体而言,HRV可诱导NGF上调,并且雾化吸入NGF可增强豚鼠咳嗽。虽然人类和豚鼠气道神经支配存在差异,但这些表达的改变可能会导致URTI期间的亚型改变。

TRPV4 和 P2X受体在咳嗽中作用的研究兴趣正在不断增加。近期发表的一项研究显示,TRPV4激动剂可通过促进气道感觉神经的敏感性,以促进P2X3受体的激活。明显的是,TRP通道和嘌呤能受体有显著重叠,其中有说服力的假说是,TRPV4和嘌呤能受体在病理性咳嗽中发挥协同作用。

来自于感觉传入神经元的神经源性炎症大部分是通过神经肽CGRP、神经激肽和P物质进行介导。目前,其被视为一种保护性反射,促进愈合和调制局部免疫。不幸的是,人类个体有多种种族,并且传入感觉神经支配的个体之间变化性使得实验结果的解释很难用于临床相关实践中。但是,以神经源性炎症为特征的疾病有多种,包括偏头痛,争议较多的是哮喘和鼻炎,后者更常见于URTI中,这可能放大个体的不适应性。

神经源性炎症对感觉神经元是关键的,并且对伤害性刺激快速响应。因此,传入神经元大量存在于TRP通道,P2X,PAMPs 和 DAMP受体中。只有有限的TLRs存在于伤害性神经元中,因此,并不是所有的病原体都可直接导致神经源性炎症。这些TLRs刺激可诱导内在去极化产生对疼痛刺激引起的神经元敏感化。

Abdullah等进行了一项史无前例的研究,解释了在HRV诱导的咳嗽中TRP通道的作用。一种新型的HRV感染部位在神经细胞系中被识别,伴随表达TRP通道的TRPA1上调,TRPV1和TRPM8存在于气道感觉神经中。

在哮喘发作中,因HRV感染引起的约占50%,并且哮喘和慢性咳嗽患者气道中TRP通道表达水平较高。

这些结果又增加证据表明,TRP通道在HRV感染的咳嗽期间发挥了重要作用,但需要进一步的研究来进行确定。

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