随着CT筛查技术的广泛应用,临床发现越来越多的肺小结节,这些小结节具有不同的大小、形态、密度,或单发、或多发,如何评价小结节的性质,给予合适的医疗建议,对患者至关重要。同时肺结节的概念也呈现逐渐变化的趋势,随着影像组学、影像基因组学、介入肺脏病学技术的不断推进,对肺结节的定义标准也从最初的6cm下降为3cm,而对于1cm到3cm的肺结节临床上也有了广泛认可的检查治疗方案。我们所面临的临床问题也逐渐转向了对可疑恶性的不确定性质肺结节(indeterminatepul-monarynodule,IPN)的临床决策上。
一、难定性肺结节的概念
对IPN的定义目前还没有完全统一,但基于临床实践经验,IPN被定义为:在目前的临床实践中,无法通过非手术活检明确诊断,且高度怀疑为早期肺癌的肺结节。肺内小结节通常在查体或其他疾病诊治时偶然被发现,几乎没有任何临床症状。我国开展的社区肺癌高危人群低剂量胸部CT(LDCT)筛查结果显示,肺结节阳性率高达22.9%(804/3512),其中恶性结节患者比例达6.34%(51/804),肺癌检出率为1.5%(51/3512)。研究显示,早期诊断并且完全切除的原位腺adenocarcinomainsitu,AIS)和微浸润腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA),10年疾病特异性生存率均为100%,总生存率分别为95.3%和97.8%,而I期浸润性腺癌完全切除后的5年复发率高达10%~30%。综上所述,提高肺癌生存率的关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗,而早期诊断又是重中之重,IPN概念提出的初衷也是旨在提醒医患双方及时发现隐藏在这些肺结节中的早期肺癌。而目前无法通过手术活检明确诊断的肺结节大小多为长径1cm左右或更小的结节,临床中一方面怕漏诊肿瘤易引起过度治疗,一方面想避免过度诊疗又很容易造成IPN的延误诊断。为此,如何做好IPN的精准判断即早期肺癌精准诊断,成为临床需要不断探讨的一大难题。
二、难定性肺结节的临床决策
IPN的临床决策与管理是一项涉及多方面的系统工程,既需要专家经验,更需要客观评估工具的评估。
(一)IPN指南建议
目前影像评估是IPN临床决策的主要手段,最大轴长径是肺结节评估的主要指标,并辅以肺部影像报告和数据系统(Lung-RADS)分级标准和临床风险预测模型的建立,为IPN的临床评估提供了帮助。包括我国的早期肺癌筛查专家共识及美国国家综合癌症网络(NationalCompre-hensiveCancerNetwork,NCCN)的肺癌筛查指南在内的各大指南,均推荐依据肺结节LDCT检查结果给出随访意见。肺结节按数量分为单个病灶即孤立性肺结节和2个及以上病灶的多发肺结节;按密度分为实性肺结节、亚实性肺结节,后者又分为纯磨玻璃密度肺结节和磨玻璃与实性兼有的混杂性肺结节;按大小分为微结节(直径<5mm)、小结节(直径5~10mm)和结节(直径10~30mm)。实性结节:对于小于6mm的结节建议随访,对于大于15mm的结节建议穿刺或者活检以明确诊断。但对于6~15mm大小的结节建议密切随访及正电子发射体层成像(positronemissiontomography,PET)-CT鉴别。对于亚实性肺结节,实性成分大于8mm的结节,建议明确诊断,而实性成分在6~8mm的结节,建议密切随访,在合并有高危因素的情况下,建议活检或者手术切除。非实性结节,就是更常见的磨玻璃结节,指南推荐以20mm为界,但在临床工作中,这个结节的大小可能被大大高估了,但需要进一步的研究数据来挑战此类型结节的随访推荐。
关于患者的危险因素评估,NCCN指南指出,高危因素包括患者的临床因素:年龄、吸烟史、既往肿瘤病史、家族史、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病;同时包括影像学特征:肿瘤的大小、形态、密度、18F﹣脱氧
葡萄糖PET-CT等。国内早期肺癌诊断中国专家共识对肺癌发生相关危险因素的界定更明确,使医师在实践中询问评估更可行。包括吸烟、被动吸烟,室内外环境污染,长期接触砷、铬、石棉、镍、镉、镀、二氧化硅、柴油和汽油废气及煤焦油等,或接触放射性物质,如铀、镭等职业致癌物质暴露史、既往恶性肿瘤病史、一级亲属肺癌家族史,以及慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺结核等慢性肺部疾病及其他危险因素。
(二)人工智能影像评估在 IPN 临床决策中的作用
随着新硬件和软件的引入、验证和实施,肺部成像取得了巨大进步。从单纯的放射学图像的视觉评估到异常生物标志物的量化,以及有助于确定诊断或预后的"非视觉"标志物的评估等。 CT 的最新发展包括对肺结节进行超低剂量 CT 成像的潜力,以及基于光子计数探测器技术的新一代 CT 系统的出现。影像组学已经显示出预测和预后任务的潜力,特别是在肺癌中,以前放射科医师无法通过目测检查来实现,现在利用医学影像数据上的多维模式得以实现。深度学习技术则彻底改变了人工智能领域,人工智能算法的性能正在逐渐接近人类在各项任务中的表现。越来越多的研究者就人工智能影像评估工具在 IPN 临床决策中的作用进行研究。研究结果显示,与研究者对 IPN 患者胸部扫描成像数据独立评估结果相比,在恶性 IPN 中,联合使用人工智能评估工具,可以使 IPN 患者平均恶性肿瘤风险估计值从60.2%提高至69.0%( P <0.001)。在良性 IPN 中,使用与不使用 AI 工具,两者对于 IPN 患者恶性肿瘤风险估计没有显著差异。使用人工智能工具与做出适当管理决策的病例平均比例从79.5%增加至84.1%。结果表明,先前使用人工智能工具提高诊断准确性可能会转化为临床管理决策的变化,并提升恶性 IPN 早期诊断评估的准确率。
(三)生物标志物在 IPN 临床决策中的作用
1.传统的肺癌标志物
生物标志物检测也是 IPN 临床决策的主要参考因素,但目前受限于生物标志物的灵敏度和特异度的问题,虽然被广泛应用,但临床参考价值有限。细胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)是在临床常用的肿瘤标志物,但在临床应用中,其在判断是不是恶性结节的问题上,价值有限。但随着高敏及超高敏检测手段的改进,包括CYFRA211在内的生物标志物的检测敏感性得到了明显改善,从而使其临床应用价值也得到了重新评价。研究显示,应用高敏感游离溶液分析法检测的 hs - CY -FRA21-1联合临床特征与影像组学分析( CBM 策略)在 IPN 的临床决策方面优于梅奥临床风险预测模型,尤其是在梅奥临床模型5%~65%的中风险人群中,良性结节的有创操作率从62.9%减少至50.6%,而恶性结节的诊断时间从60天缩短至21天。其他原发性肺癌血清肿瘤标志物如癌胚抗原( CEA )、神经元特异性烯醇化酶( NSE )、胃泌素释放肽前体( ProGRP )和鳞状上皮细胞癌抗原( SCC ),亦推荐作为肺癌诊断、随访及疗效评估的参考。但是,上述标志物对早期肺癌的敏感度和特异度均不太理想,可酌情组合检查。
2.新型肺癌标志物
(1)肺癌血清7种自身抗体:肿瘤自身抗体是肿瘤发生时体液免疫针对肿瘤异种抗原所形成的抗体。针对我国人群,国内研究机构自主研发了肺癌7种自身抗体(p53、GAGE7、PGP9.5、 CAGE 、MAGEA1、SOX2、GBU45),高于临床常用的抗原类肺癌标志物,但其真正的临床诊断价值还有待进一步临床验证。
(2)循环肿瘤细胞( circulating tumor cell , CTC ): CTC 是从实体瘤脱落进入体液的肿瘤细胞。但 CTC 在临床应用中面临诸多难题,如检测方法不够灵敏,早期肺癌患者的外周循环中检出率低等。与传统的抗原抗体依赖 CTC 检测方法相比,
叶酸受体靶向 PCR 技术能提高 CTC 的检测效能,对 I 期 NSCLC 患者诊断敏感度可达67.2%,特异度达84.1%, CTC 辅助诊断早期肺癌下一步还需要更多的大样本临床试验数据支撑。
(3)循环肿瘤 DNA ( ctDNA ): ctDNA 是指坏死或调亡的肿瘤细胞释放到血液中的 DNA 。有研究通过二代测序检测 I ~ IV 期肺癌患者 ctDNA ,结果提示: I 期肺癌检出率为50%,特异度为90%, II ~ IV 期肺癌的检出率为100%,提示 ctDNA 对肺癌早期诊断具有一定潜力,但仍缺大样本临床研究证据支持。
(4) DNA 甲基化: DNA 甲基化是一种主要的表观遗传修饰,甲基化模式的改变在肿瘤发生发展中起着关键作用。由于 DNA 甲基化几乎存在于包括癌前病变的肿瘤发生发展全程,因此,它可能是癌症早期诊断的理想生物标志物。随着甲基化特异性 PCR 的应用,在许多样本类型的肺癌中,各种异常的基因启动子甲基化被评估为生物标志物。国内相关研究显示,在肺泡灌洗液中联合SHOX2和RASSF1A甲基化检测对肺癌的总体诊断效率显著高于细胞学检查和血清生物标志物癌胚抗原。但 BALF 检测取样需气管镜操作,同时需要虚拟导航或磁导航定位灌洗部位,应用受到限制。近期有研究血液甲基化检测:采用外周静脉血样本进行靶向 DNA 甲基化测序及深度学习方法,构建肺结节良恶性诊断模型 PulmoSeek ,用于早期肺癌的诊断效果较好。因此,甲基化在肺癌早期诊断中的应用潜能已受到重视,但还需通过大样本临床研究进一步验证。
(5)循环异常
染色体细胞检测:染色体异常是肿瘤的重要生物标志物,染色体不稳定如染色体臂/全染色体级的变化、中短规模的单拷贝的变化,以及长尺寸的单拷贝变化等可发生在肿瘤细胞形成的早期。多癌种综合分析显示,全臂/全染色体级别的变化是置信度最高、出现频次最高的分子特征,接下来是中短规模的单拷贝本化及长尺寸的单拷贝变化。超过75%的肺腺癌和肺鳞癌均可观察到这些染色体的变化。国内Feng等的前瞻性研究共纳入205名(2019年10月至2020年1月)四家三级医院影像检测出≤30mm肺结节患者,所有患者经进一步组织病理学检查证实为肺癌或良性疾病。所有患者分别在活检手术前进行血液CAC和肿瘤标志物检测,患者被分为试验组和验证组,采用ROC分析CAC的诊断价值。结果显示,CAC检测不受肿瘤大小及性质影响,检测效能达到准确率均>80%,阳性预测值均>90%。
(6)呼出气检测:在呼出气体检测中,主要有两种检测方法,一种是气相检测,另一种是将呼出气液化进行检测。较早的研究者就已发现肺癌患者与健康对照者之间质谱峰值分析图不同,进而提出呼出气体中的多种有机化合物可作为候选的肺癌标志性气体成分,主要是烷烃类及其衍生物、苯及其衍生物。呼出气液化检测甚至可检测出呼出气温度在肺癌患者与正常对照者之间存在差异。呼出气检测在经过大样本的临床验证后,其在早期肺癌患者的筛查诊断应用中前景广阔。
(四)影像基因组学在 IPN 临床决策中的作用
影像基因组学是新一代组学技术,它结合了医学成像技术与高通量基因测序技术,既推测影像特征下病灶的生物学机制,也预测了基因组的宏观影像"非创伤性"生物标志物,是建立影像特征与基因组分子特征之间联系,实现疾病非创伤性诊断,以及预后评估评价的跨学科技术。影像基因组学目前在 IPN 的研究中还较少,但在亚实性结节术后患者的影像基因组学评估中显示出的影像特征与临床特征一致,可以作为潜在基因突变预测的参考。
综上所述,IPN 的精准诊断是目前临床面临的一道难题。借助影像基因组、人工智能技术及液体活检技术的应用综合评定,可能为 IPN 的临床决策提供帮助,以提高 IPN 恶性结节的早期诊治概率,降低过度诊疗概率。