第三代EGFR-TKis奥希替尼耐药后怎么处理呢？

       

       第一种情况，是ECFR依赖性第三代EGFR-TKIs耐药后，即我们临床目前在用的奥希替尼耐药后，需要根据耐药模式精准分层至关重要。

        奥希替尼耐药模式分为局部进展、缓慢进展及系统性或暴发性进展。其中、以局部进展最常见。对于出现局部进展武缓慢进展的患者推荐继续使用奥希替尼治疗或联合放疗、手术等局部治疗或联合抗血管生成靶向药物,此类患者仍能从奥希替尼的治疗中获益,缓慢进展者50%以上的患者中位无进展生存期可延长3~5个月,局部进展者中位用药时间可延长4-8个月。当然,对这些患者必须严密随访,及时进行驱动基因检测,以免失去换药机会。

        对于暴发性进展的患者首先必须明确C797S突变与ECFRT790M突变的关系,如为顺式突变,则患者对第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs均耐药,目前仍缺乏成熟的治疗方案。第二代ALK-TKI布加替尼(brigatinib)可以竞争性地与EGFR激酶结构域的ATP结合位点相结合且不受T790M或C797S空间位阻影响,故可抑制L858R(或19del) T790M 顺式C797S三突变肿瘤生长,并延缓奥希替尼诱导的获得性耐药;布加替尼联合西妥昔单抗治疗790M C797S顺式突变亦有一定效果;由于此时肿瘤细胞对ECFR信号通路依赖性降低,对VEGF通路的依赖性增强,故可应用奥希替尼联合贝伐珠单抗继续治疗,可获得较为理想的效果(PFS可达9个月);如T790M C797S为反式突变,第一代EGFR-TKIs联合第三代EGFRTKIs仍然敏感,布加替尼联合西要昔单抗、化疗及免疫检查点抑制剂均是可选方案;如为C797S单突变可应用第一代EGFR-TKIs治疗。单独或联合使用EGFR单克隆抗体(如帕尼单抗,西妥昔单抗)是克服EGFRC797S突变的潜在策略;动物实验表明,西妥昔单抗联合EGFR的变构抑制剂EAI045对存在EGFRL858R T790M和L858R T790M C797S突变有明显的治疗作用,其主要机制与在EGFRL858R T790M和C797S突变的细胞中部分抑制EGFR活化有关。
        EAI001和EAI045是2种新型的第四代EGFRTKIs,这些药还没有上市，它们是突变型EGFR的变构型非ATP竞争性抑制剂。EGFR变构抑制剂-1(EAI001)因其对突变型EGFR的高度选择性作用而备受关注,但对EAI001的进一步研究显示,其对L858R T790M突变体的作用有限,因此,在应用药物化学方法对该化合物进行优化后得到了EAI045,该药对EGFRL858R T790M突变具有活性,且对野生型EGFR具有高度选择性。然而,EAI045仅部分抑制细胞中的EGFR磷酸化,并且在携带L858R T790M突变的NSCLC细胞中显示出弱的抗增殖活性。将EAI045与西妥昔单抗联合可以预防EGFR二聚化并在EGFRL858R T790M突变Ba/F3细胞和小鼠异种移植模型中引起显著的抗肿瘤增殖反应,在C797S三级突变细胞系中也观察到相同的协同效应。EA1045与西妥昔单抗联合应用导致L858R T790M C797S突变模型中肿瘤显著缩小。EA1045的临床疗效需要通过临床试验进行验证。

        第二种情况，对于EFGR非依赖性第三代EGFRTKIs耐药后又怎么办呢？
      联合治疗是延缓奥希替尼耐药的一种有效措施。联合或单独使用MET抑制剂克唑替尼可以延缓或逆转MET扩增导致的奥希替尼耐药。2019年4月,在美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了国产新药沃利替尼(Savolitinib)对于MET14外显子跳变具有良好的抑制作用(ORR54.8%),吉非替尼联合Capmatinib(INC280),吉非替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合克唑替尼、奥希替尼联合卡博替尼均可作为MET基因异常导致奥希替尼耐药的可选策略;联合或单独使用HER-2抑制剂曲妥珠单抗可延缓HER-2基因扩增所致的奥希替尼耐药,奥希替尼联合TDM-1或奥希替尼联合拉帕替尼对HER-2扩增导致的奥希替尼耐药可能有效;对K-RAS突变导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合司美替尼/曲美替尼;曲美替尼抑制MEK1/2的活性,进而抑制BRAFV600E突变所导致的奥希替尼耐药;达拉菲尼联合威罗菲尼可强力抑制BRAF突变导致的奥希替尼耐药;P13K抑制剂、SFK抑制剂、FAK抑制剂、AXL抑制剂等均可以延缓奥希替尼耐药。PTEN突变和PIK3CA突变导致的奥希替尼耐药应用PI3K/AKT通路下游丝氨酸苏氨酸激酶mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)等可能有效。对RET重排导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合BLU667,SCLC转化的经典治疗依然是EP(足叶乙苷联合顺铂)方案。

        需要强调的是，化疗仍然为非小细胞肺癌NSCLC患者治疗的主要手段之一。对于奥希替尼耐药患者化疗方案的选择可根据驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC和鳞状细胞癌选择治疗方案;免疫治疗作为新兴治疗方式在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中占据重要的地位,对奥希替尼耐药的患者,PD-1/PDL-1抑制剂可能有一定的疗效。
        尤其要提醒，对于那些没有获批靶向药的靶外突变,可推荐参加国家批准的合法的临床试验。