导语：胃食管反流病（GERD）是消化科常见的疾病，主要包括反流性食管炎（RE）、非糜烂性反流病（NERD）和Barrett食管（BE）。2017年一项针对GERD患者的调查显示，我国GERD中50.3%为RE[1]。RE如未获得有效治疗时，不仅严重影响生活质量，还可导致食管狭窄、溃疡和上消化道出血。同时病程越长，发展为BE和食管腺癌的风险越高。因此在RE的治疗中，粘膜愈合对于患者至关重要。

一、黏膜愈合是RE治疗的关键目标，抑酸是基础

依据国内外指南，“症状缓解和黏膜愈合”是RE的治疗目标[2-3]。但是，研究发现经治疗达到症状缓解的RE患者中，超过半数并未能达到黏膜愈合，而黏膜愈合的患者中，有80%获得了症状缓解 [4]。这就提示，临床需要更加重视黏膜愈合，不能仅凭症状缓解确定RE的治疗疗效。

不论是症状的缓解还是黏膜的愈合，有效抑酸是基础。胃内pH为4时胃蛋白酶的活性最小，对食管黏膜的侵蚀作用也很小甚至无损伤。在RE抑酸治疗效果评价中，胃内pH4 HTR（pH >4 Holding time ratio，即pH>4的持续时间占比）是一种客观指标，其已被证明与RE的症状缓解及黏膜愈合效果密切相关，根据数据模型推算24h胃内pH 4 HTR≥90% 4周后或 24h pH 4 HTR≥75% 8周后，愈合率预计达100%[5]。

目前质子泵抑制剂（PPI）是应用最广的抑酸药物，研究发现常用的PPI治疗24h胃内的pH>4 HTR均未能达到75%，无法满足RE抑酸治疗的需求[6]。目前多个国内外指南指出，RE的起始治疗为PPI至少治疗8周[2-3]。然而研究发现，即使采用不同PPI治疗8周RE患者的黏膜愈合率仍均不足90% [7]。我国GRAND-CHINA研究也显示，对于洛杉矶分级（LA）C/D级的RE患者，PPI联合促动力药治疗8周的总缓解率仅为20%[1]。因此，PPI尚无法完全满足RE治疗的抑酸需求，也就难以实现更高的治疗达标率。

PPI目前疗效不能满足临床需求主要受限于其药理特性，具体表现在：半衰期短，约1~2小时；是前体药物，需要活化，且只能与活化H+/K+-ATP酶不可逆结合，起效慢；pKa值较低（约为3.8~4.5），在酸环境中不稳定[8]。

二、伏诺拉生为实现RE治疗目标提供新选择

全新机制抑酸药物—伏诺拉生通过阻断H+/K+-ATP酶的K+通道，竞争性阻滞K+与该酶的结合，发挥抑酸作用。与PPI比较，伏诺拉生具有更长的半衰期，无需活化，直接作用于质子泵，pKa值高（9.3），酸环境中稳定，可在胃壁细胞高度浓聚而快速起效[9]。

Sakurai等的研究证明，伏诺拉生在用药后第1天的pH4 HTR就可达到84.2%，在第7天高达93.8%,均显著高于雷贝拉唑（26.3%和65.1%）,说明伏诺拉生抑酸效果显著优于PPI[10]。

伏诺拉生独特的药理特性，首剂全效、持久抑酸的临床应用优势为RE患者实现治疗目标提供了新治疗选择。

三、伏诺拉生加速黏膜愈合，缩短疗程至四周

由于PPI药理特性的局限，虽然目前国内外指南推荐其治疗疗程为8周，但研究发现，RE黏膜愈合情况仍欠佳。全新机制抑酸药物伏诺拉生具有快速起效、持久抑酸的特性，为促进RE黏膜愈合提供了保障，也就使得缩短整体RE治疗疗程成为可能。

日本一项为期8周的随机、双盲、多中心、平行对照研究共纳入409例内镜证实的RE患者，随机分为伏诺拉生20mg qd和兰索拉唑30mg qd组。结果显示，伏诺拉生4周的黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当，8周黏膜愈合率高达99%，如图1[11]。

图1 伏诺拉生4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周黏膜愈合相当

同时，该研究对LA C/D级患者的黏膜愈合情况进行了评估。结果表明，伏诺拉生治疗的LA C/D级患者4周和8周黏膜愈合率分别达到了96.6%和98.7%，均显著高于兰索拉唑（80.6%和87.5%），见图2[11]。

图2 LA C/D级RE患者使用伏诺拉生第4/8周黏膜愈合率均显著高于兰索拉唑

此外，伏诺拉生还可以快速促进PPI难治性患者的黏膜愈合。Hoshino等的前瞻性研究结果显示，伏诺拉生治疗4周，PPI难治性RE患者(LA A-D级)总体黏膜愈合率达87.5%，在LA C级患者黏膜愈合率高达90.9%，在LA D级患者也可以达到66.7%，结果如图3。因此，对于不同黏膜损伤程度的PPI难治性RE患者，伏诺拉生均可以显著提高黏膜愈合率，缩短RE的治疗疗程[12]。

图3 伏诺拉生治疗PPI难治性RE患者黏膜愈合情况

伏诺拉生于2014年12月首先在日本获批上市。基于伏诺拉生的药理学特征和循证证据，日本学者提出，伏诺拉生治疗RE的标准疗程为4周[8] 。同时，日本和中国的药物说明书也推荐，对于RE患者，伏诺拉生20mg，每天一次，疗程4周即可获益[13]。

2019年12月，伏诺拉生正式获批在中国上市。这就标志着中国临床RE治疗将迎来新的高度。

四、结语

RE的有效治疗能够缓解症状，促进黏膜愈合。新型抑酸药物伏诺拉生具有独特的作用机制，较现有药物PPI起效快、抑酸更持久，同时在更短疗程（4周）获得了RE治疗目标，提高了黏膜愈合率。期待这一全新药物在临床中的广泛应用，能够真正在RE治疗疗效的提高方面发挥重要作用，让更多患者受益。

参考文献

[1] Xiaohua H,et al.Current Treatment Patterns of Gastroesophageal Reflux Diseases in China:Pilot result from GRAND CHINA study.APDW 2019.」Xiaohua H,et al.Current Treatment Patterns of Gastroesophageal Reflux Diseases in China:Pilot result from GRAND CHINA study.APDW 2019.」Xiaohua H,et al.Current Treatment Patterns of Gastroesophageal Reflux Diseases in China:Pilot result from GRAND CHINA study.APDW 2019.」Xiaohua Hou, et al. Current Treatment Patterns of Gastroesophageal Reflux Diseases in China: Pilot result from GRAND CHINA study. APDW 2019.

[2] 中华医学会消化病学分会. 胃肠病学, 2015(3):155-168.

[3] Hunt R, et al. Journal of Clinical Gastroenterology, 2017, 51(6):467-478.

[4] Devault KR, et al. Clinical Gastroenterology & Hepatology, 2006, 4(7):852-859.

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[6] Wilder-Smith CH, et al. Digestion. 2003;68(4):184-188.

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[8] Mori H, et al. J Neurogastroenterol Motil. 2019 Jan 31;25(1):6-14.

[9]何金杰, 等. 中国临床药学杂志, 2019，28(3)：219-222.

[10]Sakurai Y, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2015 Sep; 42(6):719-730.

[11]Ashida K, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2016;43(2):240-51.

[12]Hoshino S, et al. Digestion. 2017;95(2):156-161.

[13] 富马酸伏诺拉生片中国说明书，2019年12月19日

指导专家：北京大学第三医院 周丽雅教授

VV-MEDCOM-19751

文章转自消化界