本文转自“菠萝因子”公众号20181018

遗传性BRCA基因突变南方医科大学深圳医院甲乳外科彭莉娜

基因突变是癌症发生的必要因素，所有的癌细胞都有突变。对于乳腺癌来讲，多数患者的突变是后天环境和生活因素造成的，但对少数人而言，先天因素起了决定性作用。

这些人出生就已经携带了某些基因突变，导致患乳腺癌的概率大幅提高。这突变有可能来自父母遗传，也可能是怀孕过程中出现了突变。

目前和乳腺癌相关的先天突变主要来自下面这些基因。

其中最主要的是BRCA1和BRCA2两个基因（下面统称BRCA基因）。

遗传性乳腺癌或卵巢癌患者，很多都是由于这俩基因的其中一个突变导致的。整体来看，约5%的乳腺癌患者是因此生病，但这个比例在三阴型患者，尤其在年轻患者中高很多，接近20%。

为啥有遗传的BRCA突变更容易患乳腺癌呢？

因为细胞容易积累更多突变。

由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，而BRCA基因编码的蛋白是负责修复体内DNA错误的重要成员。一旦它们突变失效，DNA修复能力就会大大减弱，细胞会更容易积累突变，患癌概率也就大大增加了。

全世界最著名的遗传性BRCA突变携带者就是好莱坞影星朱莉。

这位好莱坞评出的“最性感女人”，不幸携带了母亲遗传下来的BRCA1基因突变，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。

了解家族史的重要性

朱莉之所以想到去检测BRCA基因突变，是因为她的家族史。

她的母亲56岁因为卵巢癌去世，外婆45岁因为癌症去世，曾外婆53岁因为卵巢癌去世。除此之外，她的小姨也很年轻就得了晚期乳腺癌。

所以，很显然她的母亲一方有先天的乳腺癌/卵巢癌风险因素。果然，通过基因检测，确认了朱莉携带BRCA1突变，预测有87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌。

所以她选择了壮士断腕。

一位乳腺癌或卵巢癌患者，如果直系血亲里有下面情况之一，那本人携带BRCA基因突变概率会比较高：

·      50岁前得乳腺癌

·      一人两侧乳房都得乳腺癌

·      一人同时得乳腺癌和卵巢癌

·      多位亲人得乳腺癌或卵巢癌

·      男性得乳腺癌

大家可能会问，如果不幸地发现自己或者家人带有BRCA基因突变，是否都应该义无反顾地和朱莉一样，切除乳腺和卵巢么？

并不是，因为预防性手术也是有风险的。

预防性手术的优缺点

朱莉做出这个选择，是因为手术有明显优点。

研究已经证明，如果携带BRCA1/2突变，切除乳腺几乎可以完全避免乳腺癌症发生。而切除卵巢不仅显著降低80%~90%的卵巢区域癌变，同时还会降低50%的乳腺癌发生率，因为卵巢分泌的雌激素对乳腺癌发生有促进作用。

因此“预防性切除手术”在控制癌症上的效果是毋庸置疑的。

在美国，预防性切除手术在有家族病史的病人身上是比较常见的。

如果确定有遗传性BRCA1/2基因突变，20%左右的美国人会选择切除乳腺，20%~30%会切除卵巢和输卵管。

但在中国，很多医生是不推荐预防性切除，尤其是切除卵巢的。为什么呢？因为它有明显风险，尤其在中国医疗不发达的情况下，有可能弊大于利。

首先手术都是有风险的，从麻醉开始，手术每一步都不是100%安全的。除此之外，切除乳腺会带来美观问题和心理变化。而切除卵巢则更是有非常直接的生理影响。

卵巢是雌激素的的主要产生地点，切除卵巢最明显的影响包括：

·      失去自然怀孕能力

·      提前进入更年期

·      出现明显骨质疏松

·      增加心血管疾病概率

卵巢切除手术造成的更年期症状，包括脸部发红发烫，情绪激动焦虑，长期失眠，记忆力衰退等，比正常过程更为严重。

因为平时进入更年期是一个跨越很多年的缓慢的过程，会给身体很长时间准备和适应。而手术则是导致激素瞬间消失，对身体的冲击难以想象。绝大多数做了卵巢切除手术的人都得长期服用人造雌激素，以减少相关的副作用。但即便如此，很多做了卵巢切除手术的女性都会出现不同程度的心理和精神疾病，比如抑郁，焦虑等。

所以，要不要做预防性切除，100%是个人选择，别人不能给你正确答案。

自己身体自己作主。只要能懂得科学，咨询专家了解优缺点，然后就走自己的路，让别人说去吧。

遗传性乳腺癌的治疗

如果是由于携带BRCA突变患癌，有什么治疗办法么？

以前，最主流的药物就是化疗，但是2018年，患者有了一个更好的新选择。因为新型靶向药奥拉帕利（Olaparib）被FDA开了绿灯，专门用于治疗携带遗传性BRCA基因突变的乳腺癌患者，这是全球第一个针对这个患者群的新型药物。

临床试验中，奥拉帕利完胜化疗！

客观响应率，奥拉帕利组59.9%，化疗组28.8%；显著副作用比例，奥拉帕利组36.6%，化疗组50.5%；无进展生存期，奥拉帕利组7个月，化疗组4.2个月。

从各个指标来看，对这些患者而言，奥拉帕利都是比化疗更好的选择。

奥拉帕利属于最近很热门的PARP抑制剂，顾名思义，它的作用是抑制PARP蛋白的功能。

它为啥会对BRCA突变乳腺癌患者效果这么好呢？主要是因为BRCA突变的癌细胞比正常细胞更离不开PARP。

PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。

正常细胞即使遇到PARP抑制剂后，由于BRCA蛋白还在，所以仍能比较正常地修复DNA，能活下来。但已经有BRCA基因缺陷的癌细胞如果再没了PARP，就会导致彻底的DNA崩盘，很快就会死亡。

黑社会为啥通常都纪律森严？因为它比普通组织更怕混乱。

总而言之，遗传性乳腺癌值得特别关注。每个人都应该了解自己的家族史，如果真的携带遗传风险因素，那是否要预防性手术，应该和专业人士商量后自己决定。如果已经生病，那积极了解最新的疗法进展，包括PARP抑制剂，才能做出对自己最有利的选择。

参考文献：

1：http://www.breastcancer.org/risk/factors/genetics

2：Olaparib for Metastatic BreastCancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New EnglandJournal ofMedicine. June 4, 2017

3：Deficiency inthe Repair of DNADamage by Homologous Recombination and Sensitivity to Poly(ADP-Ribose) PolymeraseInhibition. Cancer Res. 2006 Aug 15;66(16):8109-15.

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