克里夫兰诊所点评膀胱过度活动症的治疗新器械和新技术
2018年05月23日 【健康号】 昆医大二院泌外三

原创: 李四 小李之家

膀胱过度活动症(OAB)是一种常见的功能异常性疾病,受影响的患者数量可达17%,仅在美国就有6000万名患者。OAB相关的临床症状包括尿急,急迫性尿失禁,排尿频率异常以及遗尿等。近期,AUA/SUFU指南推荐的临床治疗方法共有3种。一线疗法比二线疗法和三线疗法更无创。

    

OAB的一线治疗方法包括行为疗法(相关的治疗方法包括膀胱训练,膀胱控制措施,盆底肌肉训练以及尿流控制等)。OAB的二线治疗方法包括药物治疗(例如抗胆碱能药物和β肾上腺素受体激动剂)。二线治疗方法存在的一个困难就是患者依从性以及实际临床实践中的持续性治疗。当临床症状改善程度未达到患者期望值或出现副反应时就会导致患者的依从性变差,从而导致OAB治疗失败。大约有30%~77%的OAB患者在1年内就终止了抗胆碱能药物治疗。近期一项有关米拉贝隆(Mirabegron)β肾上腺素受体激动剂用于治疗OAB症状的研究显示,在患者开始接受治疗12个月后,其依从性(44%)和治疗的持续性(19%)均较低。

    

为更好地改善顽固性OAB症状的治疗效果,三线治疗方法往往更具有侵袭性。三线治疗方法包括逼尿肌内注射A型肉毒杆菌毒素(Botox),骶神经刺激疗法(SNS)以及胫神经刺激(TNS)。美国克里夫兰诊所的Juan M.Guzman-Negron医生和Howard B.Goldman医生对OAB治疗相关的一些新技术分析研究,以期改善患者的认可度,依从性以及治疗的持续性。


SNS治疗方法的创新

SNS方法在治疗膀胱功能紊乱(包括OAB症状)方面被广泛使用。Interstim (Medtronic)是目前市场上唯一的骶神经调节治疗器械,其对OAB症状的治疗成功率高达83%。SNS治疗方法的一个缺点就是器械相关的副反应发生率和再次手术干预的比例高。对SNS治疗方法进行随访时间达36个月的研究证实:约有11%的患者由于电池电量被耗尽需要进行电池置换手术。考虑到这些情况,SNS治疗器械未来的发展方向主要为降低器械相关副反应发生率以及降低二次手术的风险。AXONICS神经调节科技公司近期开发了一种新型的SNS治疗器械用于治疗OAB症状以及大便失禁。2016年,在欧洲和加拿大,该器械被批准可用于治疗OAB症状。该器械由一个小型(5 cm3)的可充电式神经刺激器(比目前使用的Medtronic SNS IPG小60%)和一个有四个电极触点的倒刺电极(通过经皮途径由骶骨置入)构成(见图1)。随后,将倒刺电极与一个植入式脉冲发生器连接并植入到患者臀部上部位置。该植入式脉冲发生器的电池是可充电式的,寿命长达15年,可避免频繁地可置换IPG。此外,它的输出电压会根据机体组织的电阻自动调整。这样可使得治疗的针对性和一致性更佳。对植入SNS治疗器械来讲,必须要考虑的一件事就是将来患者需要接受核磁共振成像(MRI)扫描的可能性。目前,已经有在适当的情况下对使用Axonics骶神经调节治疗器械(SNM)的患者进行MRI扫描(1.5~3T MRTs)方面的临床研究了。目前,该公司正在致力于获得对使用Axonics骶神经调节治疗器械(SNM)的患者进行MRI全身检查的批准。这与目前使用的Interstim 2不同,Interstim 2只允许进行1.5 T的头线圈MRI扫描。

目前,克里夫兰诊所设计并开展了一项前瞻性多中心临床研究(RELAX-OAB试验)以确定Axonics SNM方法作为膀胱过度活动症(OAB)辅助治疗措施的临床表现情况。该研究的相关临床参数分别为患者的满意度以及生活质量方面的临床数据。对患者进行为期3个月的随访证实:接受Axonics SNM植入治疗的患者中,OAB临床症状改善程度超过50%的患者占比73%,出现植入器械相关副反应的患者占比18%。研究过程中未出现与充电有关的治疗副反应。


胫神经刺激治疗

经皮胫神经刺激治疗(TNS)是一种微创治疗方法,在诊所内就可开展,在治疗OAB症状领域的安全性较高,疗效也较好。AUS/SUFU 在OAB治疗指南中都提到:有意向接受经皮TNS治疗的患者必须愿意而且有能力频繁到医院就诊接受治疗。大多数经皮胫神经刺激治疗(TNS)都建议患者在接受为期12周的治疗后,继续接受低频次的治疗以维持OAB症状的改善程度。这种治疗方法不仅需要患者经常到医院就诊还需要有专业医护人员的参与,对患者来说耗时长,对患者和医保体系来讲,治疗成本都高。考虑到这些因素,研究人员一直在研发一种可用于PTNS的新技术,该技术能够允许患者在家中接受植入式TNS治疗,从而可消除需要频繁到医院就诊的烦恼。

    

目前有2种可用于治疗OAB症状的植入式TNS器械正在被研究。其中一种治疗器械就是Bioness Stimrouter治疗体系。该器械由一个集成有接收器的植入式电极,锚以及3个电极接触点(与胫后神经相连接)构成,在手术室内局部麻醉的条件下就可以置入。电极产生的用于刺激的能量通过经皮途径进行无线传播(从外部脉冲发射器到电极片,详见图2)。外部脉冲发生器可反复充电,仅在进行经皮胫神经刺激治疗(TNS)时才需要穿戴在皮肤上(详见图3)。内置的患者程序编辑器可以用来记录患者使用该器械的情况,还可编程操作。程序编辑器通过无线射频信号控制外部脉冲发射器。该治疗器械已经在慢性疼痛患者身上进行了临床试验,没出现任何严重的治疗器械相关的副反应。目前,研究人员正在积极招募患者,准备开展一项前瞻性,多中心,随机,双盲试验以评估由该器械引发的胫神经电刺激治疗(用于OAB症状)的安全性和有效性。治疗方案建议患者每周进行电刺激的时间为3~7天不等,每天至少持续30分钟,治疗期为6个月。到目前为止,研究人员尚未报道该研究的结果。


BlueWind Medical公司研发出了另外一种新型的植入TNS技术。该治疗器械是一种被称为RENOVA的微型植入物,没有电池,以无线的形式供能,并向胫神经传播电刺激(图4)。该器械可经由两种方法植入。根据医生的个人偏好情况以及患者的需求情况,泌尿外科医生既可以选择通过手术方法植入也可以选择通过经皮注射的途径植入。手术方法主要是通过一个小的切口来植入治疗器械,然后将其进行缝合,并固定在胫神经血管束的临近部位。根据外科医生的个人偏好,该植入过程既可在患者局部麻醉的条件下进行也可在患者全身麻醉的条件下进行。经皮植入方法主要通过一个特定的传输系统植入治疗器械,该植入过程可在超声引导下进行。该治疗器械通过一个外部控制单元进行无线供电和调整治疗参数,患者在家接受治疗时,可将外部控制单元穿戴在脚踝部位(详见图5)。泌尿外科医生可远程调节每个患者的刺激参数,以优化治疗效果。BlueWind Medical公司推荐的治疗方法是:在进行正常的日常活动时,每天由患者自己穿戴该器械进行30分钟的治疗。研究人员开展了一项用以评估RENOVA治疗体系安全性和疗效的前瞻性多中心研究。研究对象为伴有或不伴有急迫性尿失禁的OAB症状患者。2016年,研究人员将该研究结果发表在了国际尿控协会(ICS)上。该研究共分析了34例接受植入治疗的患者的临床预后情况,随访时间达6个月。研究结果表明,在随访时间为6个月时,所有受试患者中,其OAB症状改善程度超过50%的比例高达71%,急迫性尿失禁症状得到改善的比例为27.6%。有1名患者(2.8%)出现了严重的并发症,需要去除植入器械。对该名患者继续进行随访时,作者并未报道任何其他的并发症。

射频治疗方法

近期,有研究人员指出在膀胱内进行射频治疗能够影响膀胱内的神经信号通路。因此,潜在意义上,射频治疗方法可能对OAB症状患者有一定的疗效。目前,有两家公司正致力于膀胱内射频治疗相关技术的研究工作。

    

NewUro的TBP治疗器械是一种前景十分看好的射频技术,可用于治疗OAB症状。研究表明逼尿肌过度活动症主要表现为充盈期逼尿肌无节制地僵直性收缩。这种收缩可由局部起搏组织引发,病理性地通过不断增加的电传导通路沿着膀胱壁进行传播。TPB的主要作用是破坏异常的电活动和阻断膀胱壁过度活动的传导。NewUro TBP治疗采用可控的射频能量消融较薄的组织细胞,可将异常的电活动区域围起来,从而限制其传播到整个器官(详见图6)。这种想法起源于心脏消融技术。心脏消融技术就是通过破坏异常的电活动以及传导通路来治疗心律失常的。NewUro TBP是一种微创治疗方法。该器械由一个一次性的射频消融导管和射频发生器构成。一次性导管经由尿道进入膀胱并与扩张的膀胱壁紧密接触。射频发生器产生的射频能量作用在导管上,产生细微地射频消融线,从而将膀胱分成几个独立的电活动区域,因此得名经尿道膀胱分区(TBP)。假设膀胱分区能够改变异常的电活动以及电传导,那么该方法就可能能够治疗OAB症状。过去进行的膀胱横断或切开手术,其主要目的也是要破坏这些异常的电活动。尽管使用该方法治疗可能发生显著的并发症,但是其疗效也值得关注。值得注意的是,肌肉纤维的连续性被破坏或许正是手术有一定疗效的原因所在。

到目前为止,还没有经尿道膀胱分区治疗OAB症状的临床数据。以分离到的猪膀胱为模型进行的初步试验证实:TPB可降低膀胱收缩的频率和幅度,不会减小膀胱张力,也不会损伤膀胱内的神经。然而,该技术在真正被临床上应用前还需要进行必要的临床试验。

    

Amphora Medical公司正致力于研发一种新型的膀胱镜治疗器械。该器械可将射频能量作用于患者的膀胱三角部位,理论上可抑制神经信号,并可恢复正常的膀胱功能。专门设计的膀胱镜具备可视化功能的同时还能使用射频(RF)能量治疗OAB症状。该公司目前正在进行两项研究,其中一个是在比利时和加拿大开展的I/II期研究,研究目的主要是评估Amphora OAB治疗体系在治疗尿急和尿频方面的安全性和疗效(无论患者是否伴有由膀胱过度活动症引发的急迫性尿失禁)。另外一项为美国进行的I/II期研究,研究目的主要是评估Amphora OAB治疗体系的安全性和有效性(患者群体与第一次开展的研究相同)。目前,两项研究进展都较好,尚未反馈任何研究结果。


研究结论:

目前,研究人员正在积极地研发OAB症状治疗的新技术。无论是对现有治疗方法(SNS或TNS)的改进还是类似膀胱射频消融新技术,都有望成为治疗OAB症状的新方法。一些治疗方法已经在早期的临床试验中表现出了良好的预后,其他一些治疗方法则刚刚开始进行临床试验或仍处于研发阶段。不管怎样,在OAB治疗领域,人们都希望出现一些更好的替代疗法。与传统治疗方法相比,这些替代疗法在症状缓解程度,患者接收程度,依从性以及疗效持久性方面应该具有更好地表现。一旦这些新疗法的安全性和疗效得到证明,那么总有一天,这些新疗法会取代现有的OAB治疗方法。

----Guzmannegron J M, Goldman H B. New Devices and Technologies for the management of Overactive Bladder.[J]. Current Urology Reports, 2017, 18(12):94.

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