警惕抗癫痫药物的肝脏损害
2022年12月05日 【健康号】 吴世洪

警惕抗癫痫药物的肝脏损害
肝脏作为人体重要的消化器官,有时候很容易受伤害。药物口服后首先经肝肠循环系统进入肝脏,在肝脏内进行解毒、转化后,再输送到全身各个器官。目前,药物治疗仍是治疗癫痫的手段之一,大多数抗癫痫药物都在肝脏发生生物转化,因而肝脏容易受到损害。

  一

抗癫痫药物引起肝脏损害的机制

  1.毒性代谢产物中毒:药物进入肝脏后,经细胞色素P450酶系作用,代谢转化成一些毒性产物,如亲电子基、氧自由基等,它们与大分子蛋白质共价结合或直接将肝细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化,破坏膜的完整性和Ca2+-ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏,造成肝细胞死亡,其中最为重要的是谷光甘肽(GSH)能与代谢物共价结合,清除体内的自由基,GSH是体内主要的解毒剂。抗癫痫药物的代谢产物需与肝内GSH结合解毒,如毒性代谢物的产生超过了肝GSH能进行代谢的量,即会引起肝脏损害。

  2.免疫机制:多数药物相对分子质量较小,本身并不具有抗原性,但在特异质个体或代谢异常的情况下,药物及其代谢物与肝内蛋白质结合后成为抗原,可诱发免疫机制导致肝脏损害,免疫介导的肝脏损害既可通过产生特异性抗体,经巨噬细胞诱发体液免疫,也可通过抗体依赖性细胞毒作用诱发细胞免疫,或经以上两条途径共同作用,导致免疫反应性肝细胞损伤,引发这种反应主要与遗传基因的多态性有关。

  3.胆汁淤积:胆汁主要是在肝脏内生成,经主动运输分泌到肝细胞间毛细胆管中,然后通过管状收集系统(毛细胆管-叶间胆管-胆管-总胆管)进行碱化和稀释。当肝细胞对胆汁的分泌和转化机制受到损伤,包括细胞内转运过程、胞膜运载胆盐的受体,Na-K-ATP酶,离子交换,各种转运器,细胞骨架和细胞膜结构完整性改变等。

  从病理生理的角度而言,当胆管内的胆汁的浓度达到20-100μmol/L时就可引起肝细胞的凋亡,其主要机制是肝细胞的凋亡引起的,大量肝细胞凋亡就可造成肝内胆汁淤积,引起肝脏损害。有研究发现,遗传多态性可致药物转运体的表达及功能异常,诱发胆管型胆汁淤积性肝脏损害。

  4.过敏性损伤:多发生于反复用药过程中,若再次小剂量用药,可能导致肝脏损害或黄疸复发。病变常伴有其他变态反应症状,如发热、皮疹、嗜酸细胞增多、关节炎,肝组织内能见到嗜酸细胞浸润形成肉芽肿。在癫痫治疗过程中,抗癫痫药物的反复使用易引起肝毒性,肝活检及临床症状符合过敏引起的急性肝炎。

  二

不同抗癫痫药物引起的肝脏损害

  丙戊酸:丙戊酸可引起不同类型的肝损害,一种是可逆性肝功能不全,其发生可能与剂量有关,减量后可消失。另一种类型的肝损害是不可逆性的肝昏迷,此种类型反应通常出现在治疗的最初6个月,无剂量依赖和性别不同,主要见于儿童和青少年,而且偶发于同一个家庭。生化改变主要是酶学的改变,其异常程度因人而异,在某些病例可以产生低血糖和高氨血症。组织学改变大多是非特异的,如肝细胞坏死,脂肪变性或肝炎等。

  苯妥英:苯妥英诱发肝脏毒性的临床表现是一致的,在用药1-6周后出现特征性的征象,如发热、红疹、肝肿大和淋巴腺肿大,接着出现黄疽,几乎所有的病例均出现嗜酸粒细胞增多和淋巴细胞升高,肝功能多有明显异常,某些病例可有出血倾向。由于病人可以出现非典型的淋巴细胞以及有肝脾肿大和上述症状,因而易于和传染性单核细胞增多症相混淆。组织学的改变是非特异的,如肝细胞损害或坏死、明显的炎症反应等。

  卡马西平:其临床特征与苯妥英诱发的肝损害相似,不过本药所诱发的肝损害的死亡率较低。病变可表现为发热性右上腹疼痛,有胆汁淤积,可与胆道感染相混淆。组织病理为肝细胞变性坏死、胆道增生和肉芽肿形成。某些病例可出现大量嗜酸粒细胞,过敏反应是这类肝损害的基本机制。

  三

抗癫痫药物引起肝损害的预防

  癫痫治疗的目标是既要防止发作又要避免难以耐受的有害的不良反应,最终以达到提高癫痫患者的生活质量为目标。

  当确诊或怀疑抗癫痫药物所致肝损害时:①应减量或停用对肝脏有损害或可疑有损害药物;②卧床休息,给予维生素B、维生素C及其他护肝药物;③明显淤胆者可试用强地松治疗;④明显黄疸者可静脉滴注高渗葡萄糖、维生素C,必要时可适量应用肾上腺皮质激素。

  预防抗癫痫药物引起的肝脏损害:①在服用抗癫痫药物时,应定期检查肝功能与胆红素等指标,以便早期发现,如有不明原因的意识障碍,需要查血氨;②对以往有药物过敏史或过敏体质的病人,用药时应特别注意;③对肝、肾病患者,新生儿及老年人,药物的使用与剂量应慎重考虑;④对有药物性肝损害的病人,应避免给予相同或化学结构类似的药物。

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吴世洪
副主任医师
内科,儿科常见病多发病及疑难杂症的诊治,态度和善,效果满意,善于和患者交流沟通,多次在四川... 更多
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