国内最新数据显示，中国糖尿病的知晓率仅为 36.5% [2]，也就是说，在我国有超过 6 成的糖尿病患者并未得到明确的诊断，因此也就不可能有任何相关的糖尿病教育、饮食指导及用药治疗。

长期慢性高血糖状态势必在潜移默化中造成机体三大代谢紊乱、相关靶器官的损伤和功能降低（例如眼底、肾脏、大血管及周围血管/神经病变等）。

临床上，2 型糖尿病的起病较为隐匿，典型「三多一少」症状并不明显，很多患者在体检时才发现血糖极高，更有甚者因为急性高血糖或酮症酸中毒、甚至昏迷，到急诊抢救才发现患有糖尿病。

研究发现，在诊断糖尿病时，患者的胰岛 β 细胞功能已经有大幅地降低，在血糖升高发生前 10 年以上已经存在胰岛素敏感性的显著降低 [3]。因此，如何在最早期识别糖尿病发病信号，鉴别出具有显著临床意义的易感因素，对于公众健康及国家糖尿病医疗负担等都有极为重要的价值。

在西班牙-巴塞罗那刚刚结束的 2019 年第 55 届欧洲糖尿病研究协会年会（European Association for theStudy of Diabetes，EASD）上，来自英国布里斯托尔大学综合流行病学部 Joshua Bell 博士团队报告了一项关于 2 型糖尿病早期临床特征识别的长期纵向随访研究（Avon LongitudinalStudy of Parents and Children，ALSPAC），探索从儿童 8 岁开始至成年阶段代谢组学特征的变化轨迹以期发现糖尿病的代谢紊乱规律和极早期发病信号 [4]。

我们知道，肥胖及脂代谢紊乱是 2 型糖尿病的重要促发因素，而 2 型糖尿病的遗传易感性与很多代谢参数具有较强的相关性，因此，某些特异性脂代谢指标的特征及变化情况或能够反映 2 型糖尿病的进程。

研究背景

由于大多数早期研究所评估的基因学变异较少，所纳入的人群通常为中老年患者，其预测未来糖尿病风险的临床价值较弱。因此，这项研究更加关注人体生命周期代谢组学的变化情况，自儿童时期（8 岁）即开始监测，此后包括青春期（16 岁）、青年期（18 岁）及成年期（25 岁），这样能够更好地揭示 2 型糖尿病进展的中心特征和变化趋势。

研究过程

研究者使用质子核磁共振光谱学技术平台定量检测受试者血样中的 229 项代谢组学指标，其中包括了与脂代谢相关的各类脂蛋白亚型 / 微粒大小、胆固醇、甘油三酯、脂肪酸水平，以及与糖代谢相关的葡萄糖、乳酸盐、柠檬酸盐、氨基酸、酮体和炎症乙酰化糖蛋白等。

研究结果

纳入分析的 6218 名人群中男性占 49.7%，平均 BMI 值随着年龄增长逐渐增大，分别为 16.2 kg/m2(8 岁)、21.4 kg/m2 (16 岁)、22.7 kg/m2 (18 岁)和 24.8 kg/m2 ( 25 岁)。在生命周期不同时间点，2 型糖尿病发生率均很低，16 岁<5 例，18 岁为 6 例(0.2%)，25 岁为 7 例(0.4%)。

研究者事先通过 Illumina 基因组学检测平台，从 74124 例 2 型糖尿病患者和 824006 例正常对照中鉴定出具有显著发生率差异的 403 个单核苷酸多态性（SNP），在继续排除 BMI 等混杂因素后，剩余 167 个与 2 型糖尿病呈独立相关性的 SNP，代表 2 型糖尿病的遗传易感性，根据 ALSPAC 实际情况最终纳入 162 个 SNP 进行后续分析。

计算各 SNP 权重并按照数学模型合并统计遗传易感性风险评分（genetic risk score，GRS），再分析与生命周期不同时间点人群代谢组学各组分的相关性。

分析结果发现，在 8 岁至 25 岁期间，人群中较高的 2 型糖尿病易感性均与高密度脂蛋白（大颗粒和极大颗粒亚型 HDL）关联性的方向和幅度一致。例如，GRS 评分每升高 1 个 SD，极大颗粒 HDL -胆固醇降低值为 -0.03 SD（95%CI：-0.06~-0.001，8 岁）、-0.07 SD（-0.11~-0.03，16 岁）、-0.05 SD（-0.08~-0.01，18 岁）和 -0.06 SD（-0.09~-0.02，25 岁），均具有显著统计学差异。

其他指标方面，在 8 岁时，人群中较高的 2 型糖尿病易感性与大多数代谢指标的关联度很低，如极低密度脂蛋白（VLDL）。

在 16 岁时，2 型糖尿病易感性与更高水平的 VLDL- 胆固醇相关，也与一些糖代谢参数显著相关，如柠檬酸盐（-0.06 SD）、葡萄糖（0.05 SD）、炎症乙酰化糖蛋白（0.05 SD）。

在 18 岁时，2 型糖尿病易感性与更高水平的支链芳香化族氨基酸的关联性增强，如缬氨酸、酪氨酸等；与更高水平的炎症乙酰化糖蛋白仍具有显著相关性（0.05 SD）。

在 25 岁时，2 型糖尿病易感性与更高水平的 VLDL- 胆固醇相关性增强，且整体趋势具有显著统计学意义；其他具有相关性的指标包括不饱和脂肪酸、支链氨基酸和炎症乙酰化糖蛋白。

因此，总体趋势上，2 型糖尿病易感性也与更高水平的 VLDL- 胆固醇、支链氨基酸、炎症乙酰化糖蛋白和葡萄糖呈显著相关。

此外，为评估上述结果在更大年龄 2 型糖尿病人群中的一致性和延续性，研究者在另一独立的大型成人 2 型糖尿病样本（纳入患者年龄 23.9~61.3 岁，样本量 13476~24925 例）中的分析显示，2 型糖尿病易感性与 VLDL、支链氨基酸、炎症乙酰化糖蛋白、葡萄糖等呈显著正相关，与 HDL 呈显著负相关，特别是大颗粒/极大颗粒 HDL。

这些结果与 ALSPAC 研究在 8~26 岁人群中的发现一致，表明上述具有显著统计学意义的代谢指标与 2 型糖尿病遗传易感性的关联性能够延续至中老年阶段，具有良好的长期预测价值。

研究结论

基于 2 型糖尿病遗传易感性与代谢指标随生命周期年龄增加变化的相关性结果，表明 2 型糖尿病最早期的代谢特征之一为 HDL 水平的降低，特别是大颗粒/极大颗粒HDL亚型。

研究显示，HDL水平的降低比其他代谢指标的变化更为敏感、发生时间更早。其他有统计学意义的早期代谢指标包括柠檬酸盐水平降低、支链氨基酸及炎症乙酰化糖蛋白水平的升高。

小结

主要研究者 Joshua Bell 博士在 EASD 会上表示：「从 8 岁儿童的某些特异性血液学代谢指标即可观测到极早期 2 型糖尿病的风险信号，这比糖尿病的一般诊断年龄提前了 50 年。」

综上，虽然某些异常遗传基因带来的 2 型糖尿病风险已经无法改变，但是通过在极早期知晓具有重要临床意义代谢指标的情况和变化特征，我们就可以在早期采取一些预防和干预措施，诸如调整饮食模式、严格管理体重和足够的运动等降低以后 2 型糖尿病的发生风险。