原创 难治性神经性厌食症深部脑刺激治疗的疗效和安全性
2023年04月24日 【健康号】 潘宜新     阅读 1471

神经性厌食、脑深部电刺激

深部脑刺激治疗难治性神经性厌食症的疗效和安全性

神经性厌食症 (AN) 具有惊人的死亡率,约20%的AN患者仍然无法接受旨在恢复体重的心理治疗和药物治疗。为了改善这种严峻的前景,迫切需要新的治疗方案。 一种有前途的新疗法是深部脑刺激(DBS)。DBS是一种神经调节疗法,涉及在目标脑区植入电极,将电脉冲传导至脑组织。这些电脉冲由神经刺激器控制,这是一种类似于起搏器的设备。DBS已被确立为帕金森病 (PD)、特发性震颤、特发性肌张力障碍、癫痫和强迫症 (OCD) 的有效治疗方法。

用DBS治疗AN的想法来自于早期DBS研究中针对其他适应症所注意到的偶然的积极作用。在这些病例报告中,患者因重度抑郁症 (MDD)或强迫症接受DBS治疗,同时患有合并症AN。随访显示不仅MDD或OCD症状减轻,而且 AN症状也有所改善,包括认知和情绪症状。患者的体重指数显著改善,与体重增加相关的焦虑和痛苦减少。

DBS还有望从病理生理学角度理解AN。奖励系统已被提议作为AN中的关键大脑回路。该系统调节食物摄入的动机和享乐体验,并提供有关特定食物价值的反馈。几条证据表明AN患者的奖赏系统存在障碍,包括未能将适当的反应与刺激联系起来,以及对内感受和外感受稳态触发因素的认识有限,此外,奖励系统中的这些干扰与习惯的形成有关,反映在重复的厌食行为和相关的纹状体脑区激活改变。DBS已被证明直接影响奖赏和习惯大脑回路,使与精神疾病相关的异常活动正常化。

基于这些偶然的临床观察和病理生理学见解,开创性研究测试了DBS对AN 患者的影响。2013年,Lipsman 等人假设胼胝体扣带皮层(SCC)和伏隔核 (NAcc)是AN的有效DBS靶标,因为它们符合以下标准;(1)与前岛叶的显着传入和传出连接,(2)参与奖赏处理,(3)参与AN相关的激发和成像研究,以及 (4)参与焦虑和烦躁情绪。事实上,研究观察到NAcc和SCC DBS对AN症状都有积极影响。此外,基于在与AN现象学相关的精神疾病(包括难治性强迫症和抑郁症)中的有效性,其他靶点如内囊腹侧前肢 (vALIC) 已在AN中成功测试。

尽管试验结果很有希望,但据我们所知,尚未对DBS对AN的影响进行荟萃分析。为了估计DBS在AN中的整体效果,我们进行了这样的荟萃分析,结合了治疗试验的所有可用证据。根据之前的病例报告,我们假设DBS对AN患者的体重恢复、生活质量和精神症状减轻具有有益作用。这项荟萃分析的结果可能证明在未来和更广泛的自然主义研究中进一步临床应用是合理的。

研究选择

文献检索提供了一组290篇文章。根据标题和摘要排除了276篇文章。对其余14篇文章的全文进行了审查。原来是协议的重复和文章被从分析中删除。这14篇文章中有四篇被纳入荟萃分析。

研究特征

四项包括非随机非对照临床试验,共包含56名参与者。随访期为 6、12 或 24个月。所有研究参与者的平均年龄为29.8岁,范围为18-57岁。四项纳入研究的平均病程为12.8年。除了1名参与者之外,所有参与者都是女性。所有患者均被诊断为AN,具有限制性(n = 28)或(暴饮)清除亚型(n = 28)。所有参与者都被定义为难治性,例如包括多次住院和广泛的精神病治疗。大多数患者患有精神疾病(n = 54)。这些合并症被诊断为:MDD (n = 33)、OCD (n = 19)、焦虑/广泛性焦虑症 (GAD) (n = 11)、创伤后应激障碍 (PTSD) (n = 10)、恐慌症(n = 3)、边缘性人格障碍 (BPD) (n = 3)、未特别指明的人格障碍 (PD-NOS) (n = 2) 和物质使用障碍 (n = 2)。

手术时,8名参与者未服药,6 人使用一种药物,42 人使用两种或更多药物。药物类型包括SSRIs(选择性和非选择性)、苯二氮卓类激动剂、非典型抗精神病药、抗癫痫药和四环类抗抑郁药。随访期间未进行重大精神药理学调整。

56名参与者中有32名接受了NAcc的DBS,20名患者接受了SCC的DBS,4名接受了vALIC。其中三项研究使用SCC、NAcc 或 vALIC作为DBS目标,而第四项研究根据患者的主要合并症使用SCC或NAcc。8个中有4个在最后提到的研究中,参与者接受了SCC的DBS,4人接受了NAcc。总体而言,56名参与者中有3名在随访结束前移植了电极。

主要分析:对 BMI 的影响

随机效应荟萃分析显示DBS对AN主要结果BMI变化的影响显着增加,效应量大, 无异质性。

次要分析:对精神症状领域的影响

DBS在最后一次观察中也对次要结果和精神症状严重程度产生了有益影响。

饮食失调症状

三项非随机非对照临床试验评估了饮食失调症状。随机效应分析显示有益的效果。

抑郁症的症状: 所有研究都评估了与抑郁症相关的症状。随机效应分析显示为有益的效应。

强迫症状: 所有研究都评估了强迫症状。随机效应分析显示为有益的效应。

焦虑症状: 三项非随机非对照临床试验评估了焦虑症状。随机效应分析显示为有益的效应。

次要分析:生活质量

三项非随机非对照临床试验评估了进食障碍症状。随机效应分析显示为有益的效应。

不良事件

四项研究中最常发生的不良事件与手术或操作有关; <4天内切口部位疼痛 (n = 22)、>4 天后切口部位疼痛 (n = 5)、皮肤并发症 (n = 4) 和刺激程序;轻躁狂症状 (n = 3)、癫痫发作 (n = 3) 和自身中毒 (n = 3)。在DBS设备编程期间观察到潮红和出汗等短期副作用,但通过调整参数得到缓解。

讨论

这是第一个荟萃分析结合了所有可用的关于DBS对AN影响的试验。四项非随机非对照研究共提供了56名参与者。随机效应荟萃分析显示主要结果BMI 有所改善。此外,荟萃分析显示对整体精神症状严重程度的有益影响。所有四个症状域都显示出很大的影响:抑郁症状、强迫症状、焦虑症状和进食障碍症状。此外,DBS 还改善了生活质量,具有较大的效应量。对于更客观的主要结果BMI,证据质量被认为是中等的,而对于主观的次要心理结果测量,证据质量被认为是低的。总而言之,结果表明DBS在严重和危及生命的难治性AN中具有统计学上的巨大益处。

客观结果测量(BMI)的偏倚风险被认为是中等的,主观次要结果测量的偏倚风险被认为是严重的,这是由于缺乏对照组造成的,从伦理上讲,在这样一个难治的患者组中很难实施,因此不能排除安慰剂效应。对治疗状态不知情的独立结果评估者理论上可以改善这种偏见。然而,我们没有找到任何明确的证据表明其他偏见。

目前的荟萃分析显示,DBS在治疗难治性AN中对体重增加的影响具有统计学意义,而其他文献中发现的药物和心理治疗的影响大小似乎分别为中等和低。 DBS在AN中的作用与DBS在其他精神疾病(包括抑郁症和强迫症)中的作用一致。

在这项荟萃分析中DBS的有益临床效果也可以提高对AN病理生理学的认识。假设DBS对受刺激区域产生可逆损伤。然而,最近的证据表明DBS调节广泛的大脑网络活动,例如使奖励电路中的神经元放电正常化。由于AN的病理生理学和DBS的工作机制的不确定性,纳入的试验使用了不同的刺激部位,包括 NAcc、SCC和vALIC。然而,研究的效果与低异质性相当。这表明DBS可能对不同的目标有效,这可能表明在可比较的脑回路中使异常活动正常化的不同途径。这与连接组DBS的概念一致,其中不同的实施目标都与相似的病理生理相关白质束相关。此外,这些影响可能与其他精神疾病共享,在这些疾病中,类似的目标会产生跨诊断的有益效果。

关于DBS在AN中的生物学作用的文献很少。张等人使用FDG-PET对DBS 到NAcc后大脑中的葡萄糖代谢进行成像,以确定AN中哪些大脑区域会受到 DBS的影响,并注意到豆状核、海马和额叶的(过度)代谢减少。进一步的证据来自对其他疾病的研究。DBS对NAcc在难治性抑郁症中显示前额亚区、膝下扣带回区、后扣带回皮层、丘脑和尾状核的代谢减少。患有强迫症的患者内囊前肢的DBS会导致代谢活动的长期变化。额叶代谢的减少是NAcc-DBS机制的基本组成部分。此外,Fridgeirsson 等人发现OCD的情绪改善和焦虑与DBS导致的杏仁核和岛叶之间的功能连接性降低之间存在关联。据推测,这些电路也参与了 AN,尽管DBS的确切作用机制仍有待确定。

局限和优势

本研究的主要局限是无法排除安慰剂效应的存在。DBS尤其是AN的性质使得应用双盲研究设计变得困难。然而,在长达24个月的研究随访中,对这一严重且极难治疗的人群的影响,包括对客观结果BMI的影响,在长达24个月的研究随访中保持不变,这证明了一致性和持久性。另一个限制是研究之间刺激目标的差异。然而,异质性很低,表明不同的刺激部位具有相当的效果。此外,纳入研究的总体偏倚风险为中度至重度。这可以通过在研究中增加一个独立的评估者来改善。此外,对于更客观的主要结果,证据质量被认为是中等的,而对于主观结果测量,证据质量被认为是低的。汇总结果显示出具有统计学意义的大效应,表明临床相关性,但应考虑更多参数以得出相关临床功能改善的结论。值得注意的是,我们的荟萃分析显示DBS对BMI有很大的有益作用,但并非所有患者在随访结束时都达到了正常范围的BMI。此外,三项纳入的研究仅报告了与手术或刺激相关的躯体不良事件。只有一项研究报告了与DBS相关的精神不良事件。最后,对于神经性厌食症治疗反应或缓解的定义,特别是AN对DBS反应的定义,尚未达成国际共识。纳入的研究使用了对DBS反应的异质定义,因此无法确定反应率。这项研究再次强调了这种共识的必要性,因为这将使临床医生能够评估该程序的有效性。

本研究的一个主要优势在于它是第一个对DBS治疗难治性AN影响的荟萃分析。因此,我们对DBS治疗难治性AN疗效的影响大小以及证据的强度和质量进行了总体估计。

研究意义

这项荟萃分析的结果为未来的研究提供了一些新的途径。

  1. 第一个重点是已应用的不同DBS目标的异同。研究可能侧重于效果的临床和生物学差异,例如通过应用先进的临床表型和多样化的生物学评估,包括先进的(连接组)神经成像。

  2. 第二个问题是预测改善患者选择的反应。确定可能预测AN对DBS治疗反应的因素,并测试预测值是否足够强以供临床实施将很有帮助。

  3. 第三个方面是与心理治疗的结合。DBS对其他适应症的精神病学研究表明DBS可能会改善对心理治疗干预的反应。值得测试AN患者是否也是如此,以及心理治疗是否可以提高DBS 有效性。

一个国际数据库,包括来自全球所有接受DBS治疗的AN患者的最新统计数据,可能会大大增加检验亚组效应的能力。

临床意义

值得注意的是,DBS对几种精神疾病有效,但在厌食症中的研究相对不足,是世界上最致命的精神疾病。然而,需要注意的是,到目前为止,DBS的作用机制和AN的病理生理学都尚未完全清楚。为了能够理解和治疗AN,需要对这种精神疾病表现出来的复杂动态有更多的了解。使用针对不同大脑区域的DBS可以让我们更接近这种理解,甚至可以找到这种复杂疾病的根源。

值得注意的是,其他形式的神经调节(即电休克疗法)在神经性厌食症中也显示出有希望的结果,特别是在抑郁症状方面。

我们的研究结果表明,DBS可以成为严重难治性AN的有效最后治疗选择。尽管该程序具有侵入性和副作用风险,但我们建议在严格监测和科学评估效果的情况下,在选定的AN病例中存在DBS的临床适应症。目标选择应基于相关神经外科医生和精神科治疗团队的现有经验。DBS后,应重新评估伴随的心理和/或药物治疗的潜在影响。

结论

该荟萃分析表明,DBS对治疗难治性AN患者的体重恢复、生活质量和精神症状严重程度具有统计学意义。不良反应与手术和刺激有关。有益效果的大小表明潜在的临床相关性作为严重和危及生命的AN的最后治疗选择。未来,更广泛的自然主义研究可以加强关于临床相关性和纳入指南的结论,以及其他形式的神经调节。这些有希望的结果为未来的研究提供了新的灵感,并可能为尚未对其他形式的治疗做出充分反应的患者提供更有希望的前景。


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潘宜新
副主任医师
上海交通大学医学院附...
功能神外,神经外科
帕金森病、肌张力障碍、特发性震颤等疾病的脑起搏器治疗;难治性癫痫的外科治疗;难治性精神分裂... 更多
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