1、与其他儿童出疹性疾病鉴别：如丘疹性荨麻疹、沙土皮疹、水痘、不典型麻疹、幼儿急疹、带状疱疹、风疹以及川崎病等鉴别；CV-A6或CV-A10所致大疱性皮疹需与水痘鉴别；口周出现皮疹时需与单纯疱疹鉴别。可依据病原学检查和血清学检查进行鉴别。

2、与其他病毒所致脑炎或脑膜炎鉴别：如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等引起的，临床表现与手足口病合并中枢神经系统损害的重症病例表现相似。对皮疹不典型者，应结合流行病学史并尽快留取标本，进行肠道病毒尤其是EV-A71的病毒学检查，结合病原学或血清学检查结果做出诊断。

3、与脊髓灰质炎鉴别：重症病例合并急性弛缓性瘫痪时需与脊髓灰质炎鉴别，后者主要表现为双峰热，病程第2周退热前或退热过程中出现弛缓性瘫痪，病情多在热退后到达顶点，无皮疹。

4、与肺炎鉴别：重症病例可发生神经源性肺水肿，应与肺炎鉴别。肺炎患儿一般无皮疹，胸片可见肺实变病灶、肺不张及胸腔积液等，病情加重或减轻呈逐渐演变的过程。

重症病例的早期识别

重症病例诊疗关键在于及时准确地识别第2期和第3期，阻止发展为第4期。

年龄3岁以下、病程3天以内和EV-A71感染为重症高危因素，下列指标提示患儿可能发展为重症病例危重型：

1.持续高热 体温大于39℃，常规退热效果不佳；

2.神经系统表现 出现精神萎靡、头痛、眼球震颤或上翻、呕吐、易惊、肢体抖动、吸吮无力、站立或坐立不稳等；

3.呼吸异常 呼吸增快、减慢或节律不整。安静状态下呼吸频率超过30～40次/分；

4.循环功能障碍 心率增快（＞160次/分）、出冷汗、四肢末梢发凉、皮肤发花、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（＞2秒）；

5.外周血白细胞计数升高 外周血白细胞计数≥15×109/L，除外其他感染因素；

6.血糖升高 出现应激性高血糖，血糖＞8.3mmol/L；

7.血乳酸升高 出现循环功能障碍时，通常血乳酸≥2.0mmol/L，其升高程度可作为判断预后的参考指标。