症状

1.症状：

（1）月经改变：原发性POI表现为原发 性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退，会先 后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经 稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭， 可有数年的过渡时期，临床异质性很高。少数妇女 可出现无明显诱因的月经突然终止。

（2）生育力低 减或不孕：生育力显著下降；在 DOR 的初期，由于 偶发排卵，仍然有5%~10%的妊娠机会，但自然流 产和胎儿染色体畸变的风险增加。

（3）雌激素水平 降低的表现：原发性POI表现为女性第二性征不发 育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干 涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和 认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等。

（4）其他伴随症状：其他伴随症状因病因 而异，如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育 异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

2. 体征：原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变，出现相应的伴随体征。 继发性POI 患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。

病因

POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、 免疫因素、环境因素等。目前，半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI

1.遗传因素：遗传因素占POI 病因的20%~ 25%，包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常，散发性POI 患者的染色体异常率高于家族性患者，原发性POI 患者染色体异常率显著高于继发性POI患者。

（1） X染色体异常：染色体异常中X染色体异常率可高 达94%，45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、 X 染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核 型。

（2）常染色体异常及相关致病基因：约 2%的 POI 患者与常染色体重排相关。已发现的致病基 因包括：生殖内分泌相关基因（FSHR、CYP17、ESR1 等）、卵泡发生相关基因（NOBOX、FIGLA、GDF9 等）、减数分裂和DNA 损伤修复相关基因（MCM8、 MCM9、CSB-PGBD3 等）。但中国 POI 患者致病基 因的突变频率一般<2%，临床诊断的价值有限[9]。

（3）综合征型 POI 的相关致病基因：以 POI 为临床 表型之一的遗传性综合征，如睑裂狭小-上睑下 垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济 失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括 FOXL2、EIF2B和ATM等，但具体机制多数不清。

2. 医源性因素：常见的医源性因素包括手术、 放疗和化疗。手术引起卵巢组织缺损或局部炎 症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能，其对卵巢功 能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。 年龄越大放疗的耐受性越差，越易发生POI

3. 免疫及其他因素：自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤，但是免疫因素究竟为原因或是结 果目前尚无定论。部分POI 患者伴有自身免疫性疾病，其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI 的关系最为密切。不良的环境因素、不良生活方 式（包括不良嗜好）也可能影响卵巢功能。

检查

辅助检查：

（1）基础内分泌：至少2次血清基 础FSH>25 U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周）；同时，血清雌二醇水平因 POI 早期卵泡的无序生长而升高[>183 pmol/L (即 50 pg/ml)]，继而降低。

（2）经阴道超声检查：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径2~10 mm的AFC之 和<5个。

（3）血清AMH：血清AMH≤7.85 pmol/L (即 1.1 ng/ml)[15]。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差，提示POI的风险增加。

（4） 遗传、免疫相关的检查：包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

诊断

1. 诊断标准：（1）年龄

2. 病因诊断：结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医 源性、特发性等病因学诊断。

3.鉴别诊断： 需与以下情况相鉴别：妊娠、生殖道发育异常、 完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征、 甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功 能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征等（ROS）。 ROS，又 称 卵 巢 不 敏 感 综 合 征，是指原发性或继发性闭经女性 （年龄<40 岁），内源性促性腺激素水平升高（主要 是 FSH），卵巢内有卵泡存在，AMH 接近同龄女性的平均水平，但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应

治疗

POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能

1. 激素补充治疗：激素补充治疗不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防 作用。若无禁忌证，POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会，对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药；有生 育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。 与COC相比，HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。

（1）原发性POI：当POI发生在青春期前时，患者无内源性雌激素，从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗，以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，应在结合患者意愿的情况下，建议从12~13岁开始，从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的1/8～1/4，模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合 使用生长激素，促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年内逐渐增加雌激素剂量；有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜，无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时，有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗。治疗期间应监测骨龄和身高的变化，对于骨骺一直未闭合的患者，在达到理想身高后，应增加雌激素剂量，促进骨骺愈合而使身高增长停止。

（2）继发性POI：治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012版）》。POI患者绝经早，长期缺乏性激素的保护，需长期用药；年轻、并发症少、风险低， 是与自然绝经女性的最大区别。

应遵循以下原则： 

①时机：在无禁忌证、评估慎用情况的基础上， 尽早开始HRT。

②持续性：鼓励持续治疗至平均的自然绝经年 龄，之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。

③剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整。国外推荐的标准雌激素剂量是口服 17β-雌二醇2 mg/d、或经皮雌二醇75~100 μg/d、或 口服炔雌醇10 μg/d。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2 mg/d、结合雌激素0.625 mg/d或经皮雌二醇50 μg/d。

④方案：有子宫的POI患者雌激素治疗时应添 加孕激素，推荐雌孕激素序贯疗法，配伍孕激素的 剂量建议为每周期口服地屈孕酮 10 mg/d，服用 12～14 d；或微粒化天然黄体酮200 mg/d（口服或阴道置药），12～14d。通常患者对复方制剂的依从 性优于单方制剂配伍，雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10) 片有一定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用 雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时，可经 阴道局部补充雌激素。

⑤药物：POI 患者需要 HRT的时间较长，建议选用天然或接近天然的雌激素（17-β雌二醇、戊酸 雌二醇、结合雌激素等）及孕激素（微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮），以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示，地屈孕酮相对于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的发生风险。

⑥随访：治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用 药方案、药物种类、剂量、剂型。

2. 非激素治疗：对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者，可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。

（1）植物类药 物：包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物，作 用机制尚未完全明确。

（2）植物雌激素：指植物中 存在的非甾体雌激素类物质，主要为杂环多酚类， 其雌激素作用较弱，长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。

（3）中 医药：包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等，其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。 目前，POI非激素治疗的临床证据非常有限， 尚不能作为 HRT 的替代方案，仅作为辅助治疗或 暂时性的替代治疗。 

3. 新治疗方法：卵泡体外激活，有临床妊娠的报道，但激活效率低，临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。

预后

本病目前尚无有效的方法恢复卵巢功能。适当进行心理及生活方式干预以及激素补充治疗可以缓解低雌激素症状。

预防

POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、 免疫因素、环境因素等。目前，半数以上的POI患者病因不明确。首先应进行遗传咨询，避免医源性因素。适当锻炼身体提高自身免疫力，改善环境，改变不良心理及生活方式。