我们都知道，肿瘤发生与慢性炎症相关，许多癌症都是由局部长期炎性刺激研发而来。今天董晓荣教授受邀为大家详细介绍这一未来的重磅抗癌药的作用机制，临床前研究证据以及临床研究设计。

董晓荣

三级教授 主任医师 博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员

中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员

白细胞介素-1β (IL-1β)与Canakinumab

免疫原性新抗原和炎症基因的表达一直是研究热点所在，肿瘤细胞的炎症反应在肿瘤发生、发展中发挥了举足轻重的作用。炎症细胞因子白细胞介素-1β (IL-1β) 是肿瘤炎症反应的主要驱动因子。其在肿瘤中分泌，可促进免疫抑制性细胞的浸润导致促进肿瘤形成的微环境。有研究显示，IL-1β 在多个癌症中升高，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、唾液腺癌、头颈癌和黑色素瘤[1,2]。

Canakinumab是一种全人源化IgGκ单克隆抗体，同时是一种选择性IL-1β 抑制剂，对IL-1β具有高亲和力和特异性，可靶向肿瘤炎症反应并减少免疫抑制。临床前研究也证实 IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性。2017年发表在《新英格兰医学杂志》的大型Ⅲ期CANTOS研究显示[3]，Canakinumab显著降低肺癌发生率和死亡率，且与剂量有关，在使用Canakinumab治疗的患者中肺癌死亡率降低了77%，肺癌发生率降低了67%。CANTOS研究作为首个Ⅲ期临床研究支持抑制白细胞介素-1β可减少肺癌发生与死亡风险。临床前和临床研究的证据为Canakinumab在肺癌中的潜在疗效提供了依据，基于此，在肺癌中开展了一系列关于Canakinumab用于NSCLC患者的研究——CANOPY研究，该研究将跨越肺癌的多个疾病分期、和多线治疗应用。其中，一线CANAPY-1研究正在进行当中，并在中国多个中心开展，目前正在进行入组工作。

     Canakinumab作用模式图

Canakinumab可显著降低肺癌的发病率和死亡率

Canakinumab可靶向抑制肿瘤相关炎症反应并减少免疫抑制，是一种新型肿瘤炎性反应抑制剂。临床前研究也证实了IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性。2019年Kaplanov I教授等发表在PNAS杂志上的一项乳腺癌临床前研究充分显示了IL-1β 抑制剂的抗肿瘤活性[4]。该研究采用了同源乳腺癌模型来研究早期肿瘤进展过程中IL-1β的活性，并分别向BALB/c野生型小鼠和IL-1βKO小鼠注射4T1乳腺癌细胞，结果显示BALB/c野生型小鼠肿瘤成瘤并生长，最终该组小鼠全部死亡（死亡率100%）；而IL-1βKO小鼠肿瘤消退并维持无瘤状态，并且无肺转移（图A）。进一步研究则显示，向种植了4T1乳腺癌细胞的BALB/c突变型小鼠中给与IL-1β抗体可降低肿瘤的生长速率（图B）。该临床前研究的结果显示，肿瘤出现缩小甚至消失，考虑主要得益于巨噬细胞介导的肿瘤相关免疫抑制性的降低，以及树突状细胞功能增强和细胞毒CD8淋巴细胞活化介导的抗肿瘤免疫增强。

     肿瘤细胞生长速率图

该研究同时在乳腺癌细胞中探究了抗IL-1β+抗PD1的相互作用，结果显示抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性，IL-1β的减少与抗PD-1的协同作用，可达到最佳的肿瘤杀伤效果。

研究结果表明抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性

在2017年《新英格兰医学杂志》发表的Canakinumab治疗心血管疾病的Ⅲ期CANTOS研究中，研究者惊喜地发现Canakinumab可使肺癌死亡率降低77%，发生率降低67%，为Canakinumab在肺癌临床治疗中的潜在疗效提供了依据。而临床前研究显示抗IL-1β和抗PD-1抗体具有协同的抗肿瘤活性，因此，免疫联合治疗可能是有效的探究方向，而既往研究已经证实了免疫联合化学治疗的有效性，故Canakinumab或许可以成为提高免疫联合治疗甚至是联合化学治疗疗效的突破口。

目前，Canakinumab一线治疗NSCLC的Ⅲ期研究-CANOPY-1研究正在进行中。在中国，由吉林省肿瘤医院程颖教授作为主要研究者，包括华中科技大学协和医院在内的9家中国区域中心正在进行患者招募。值得注意的是，该研究中即使患者进入对照组，也会接受帕博利珠单抗+化疗的标准治疗方案，这也充分保障了患者的临床获益。

CANOPY-1研究设计

研究题目：

一项评估帕博利珠单抗+含铂双药化疗，联合或不联合Canakinumab一线治疗局部晚期或转移性非鳞状及鳞状非小细胞肺癌受试者疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究（CANOPY-1）

研究设计：

该研究在中国计划纳入60例患者，按1:1随机接受Canakinumab/安慰剂+帕博利珠单抗+含铂双药化疗。患者需接受4个周期的诱导治疗(Canakinumab/安慰剂+帕博利珠单抗+化疗)，随后序贯维持治疗(帕博利珠单抗/安慰剂+Canakinumab±培美曲塞)，直至疾病进展。主要终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），次要终点为ORR、DCR、安全性、PK和DOR。 

参考文献：

1.  Dhimolea E. mAbs 2010;2:3–13; Gram H. Curr Opin Chem Biol 2016;32:1–9;

2.  Multhoff G, et al. Front Immunol 2012;2:98.

3.  Ridker PM, et al. Lancet. 2017;390(10105):1833–1842.

4.  Kaplanov I et al. PNAS. 2019: 116; 1361–1369.

                                                                                                                                    文章节选自《肿瘤咨询》，期待您的阅读