原创 库欣病的常见合并症
2020年03月21日 【健康号】 魏礼洲


库欣病(CD)是垂体腺瘤分泌过多促肾上腺皮质激素(ACTH),从而刺激肾上腺分泌过量皮质醇的一种罕见疾病。其临床表现非常多变,因此在轻度或周期性皮质醇增多症的情况下诊断具有挑战性。肾上腺皮质醇增多症可能会增加患者的发病率和死亡率。目前,经蝶术(TSS)切除腺瘤仍是最佳疗法。由于合并症可能增加心血管疾病风险,因此需要及时管理。S. T. Sharma等人回顾分析了CD合并症对患者的生活质量和死亡率的影响,其结果发表于Pituitary (2015) 18:188–194。



CD死亡率
多项研究表明,CD的标准化死亡率(SMR)正不断增加,特别是持续性皮质醇增多症患者。心脑血管事件是CD最常见的死亡因素。因此,皮质醇水平标准化提高,有助于降低死亡率。



CD合并症

心血管疾病

肾上腺皮质醇增多症与多种心血管危险因素有关,包括外周型肥胖、系统性高血压、糖耐量异常、血脂异常和高凝状态,并强烈影响着发病率和死亡率。



CD患者具有较高的腰围与臀围比例、舒张压(BP)、血糖和胰岛素水平、总/ HDL胆固醇比例和纤维蛋白原水平。这些增加了动脉粥样硬化性颈动脉改变,超声成像显示内膜中层厚度较高,而扩张性系数较低。



55-85%的CD患者会发生高血压。持续性高血压可能与微血管重塑和/或潜在原发性高血压有关。因此,在确诊CD的同时,尽早控制高血压至关重要。



活性CD的心脏结构和功能会发生改变,包括左心室肥大、向心性重构、中央壁收缩功能变弱伴舒张功能障碍。高血压患者则更严重,这表明高血压和皮质醇过量之间的有害影响能够相互作用。随着肾上腺皮质醇增多症的缓解,心脏功能显著改善,但无法达到正常化。



CD患者会增加易感性血栓栓塞事件,特别是围手术期,这可能与皮质醇过量造成的促凝血剂表型有关。然而,药物缓解肾上腺皮质醇增多症并不能标准化止血和纤溶参数。皮质醇增多症缓解之后,静脉血栓栓塞(VTE)风险的持续时间和严重程度仍存在不确定性。另外,目前还无明确关于术前、后预防血栓的剂量和期限的指南。因此还需要更多的长期研究,以评估这些问题。



胰岛素抵抗、糖耐量受损和糖尿病

众所周知,胰岛素抵抗是CD的合并症之一。糖皮质激素过多诱导了几个关键性葡糖异生酶表达,继而增加了葡萄糖生成。通过直接或间接干扰胰岛素受体信号通路,以及刺激脂解和蛋白水解,削弱了胰岛素的敏感性。研究显示,CD降低了胰岛素敏感性指数(ISI),从而增加了胰岛素抵抗。另外,年龄、遗传因素和生活方式同样显著影响CD的糖耐受发展。



血脂异常

38-71%的CD患者会出现血脂异常。胰岛素抵抗、生长激素缺乏症和性腺功能低下是血脂异常的影响因素。由于CD增加了心血管疾病的患病率和死亡率,推荐尽早治疗血脂异常。手术也是缓解血脂异常的方法。



血脂异常管理可能对药物治疗的患者具有挑战性。米托坦可显著增加胆固醇水平。临床常见与酮康唑的药物相互作用,酮康唑结合某些他汀类药物(如辛伐他汀和阿托伐他汀),可显著提高血药水平,从而增加了并发症和副作用的风险。这种情况下,应该优先给予那些未经肝功能密切监测的药物(如普伐他汀)。



骨质疏松症、骨折和肾结石

双能X射线吸收法(DXA)评估显示,骨折和骨质疏松症的患病率分别为15-50%和38-50%,这可能是CD的一个特征。另外,男性脊椎和肋骨骨折的患病率显著高于女性。这是由于骨糖皮质激素的直接或间接影响,包括成骨细胞减少、破骨细胞活性增加、性腺机能减退、生长激素缺乏症、肠钙吸收减少和尿钙排泄增加。



50%的活性CD患者存在肾结石。病情缓解之后能够改善致结石排泄模式,包括高尿钙症、低枸橼酸尿症、高尿酸尿症和高草酸尿症。在缓解期,肾结石的患病率会降低,但是仍然高于对照组。



精神功能障碍

多数CD患者有一定的精神障碍。抑郁和烦躁是最常见的情绪不稳,狂躁、偏执、急性精神病、焦虑和恐慌也时有发生。这些症状通常出现在手术成功后的头几年。然而,从活性CD到缓解期,患者的整体精神病理症状明显消失。此外,长期缓解CD会增加精神病的发病率和不良适应症。数据显示,中枢神经系统的皮质醇过量具有不可逆效应,但不受垂体瘤或管理影响。



认知障碍

慢性皮质醇增多症与认知功能障碍具有相关性,包括记忆障碍、视觉和空间信息、推理、言语学习和语言行为。海马体、杏仁核和大脑皮层是认知和情绪功能的重要结构,富含糖皮质激素受体,可能易患肾上腺皮质醇增多症。研究发现,皮质醇水平正常化与部分脑萎缩的逆转有关。而肾上腺皮质醇增多症诱导的大脑结构改变,皮质醇水平标准化是部分可逆的。



 健康相关生命质量(HRQoL)
CD会显著影响患者的HRQoL。研究显示,CD影响了患者的日常生活,包括疲乏无力、家庭生活干扰、身体表征改变、情感不稳定、学校/工作上的表现受损、认知问题、抑郁症和睡眠困难。HRQol的前瞻性研究发现,手术缓解肾上腺皮质醇增多症后,活性CD会影响生理和心理的总体分数。生化和自我疾病状况评估不一致,会影响患者的HRQoL。最新的系统回顾显示,生化缓解CD与生活质量的微小改善有关。另外,疾病的影响因素包括身体因素(包括垂体机能减退症)、心理因素(疾病感知)和医疗环境(农村与城市)。



 总结
虽然CD非常罕见,但与临床、社会、经济和生活质量均有显著相关性。不可控性肾上腺皮质醇增多症与代谢、心血管、认知和心理变化导致的死亡率有关。此外,标准化皮质醇水平能够显著改善参数,降低死亡率。然而越来越多的证据表明,患者的风险和发病率正逐渐增加,尤其是心血管疾病风险,会持续到缓解期后几年。因此,还需要大规模的长期随访研究,以进一步阐明该观点。肾上腺皮质醇增多症的早期诊断和管理,以及并发症的积极治疗和长期随访,是CD最佳复苏的关键。


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魏礼洲
副主任医师
神经外科
颅脑和脊髓肿瘤、颅脑及脊髓损伤和脑出血、中枢神经系统损伤,癫痫及脑积水等临床诊治工作。
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