《科学》:发现新冠病毒S蛋白的一个亚油酸结合口袋,为开发阻止这种病毒感染的药物奠定基础
2020年09月30日 【健康号】 国敬芝     阅读 8420

导语

新型冠状病毒最新研究大发现!

新型冠状病毒SARS-CoV-2导致2019年冠状病毒病(COVID-19),如今正在全球肆虐。在一项新的研究中,来自英国布里斯托大学等研究机构的研究人员发现SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)中的一个可用于阻止这种冠状病毒感染人体细胞的药物可靶向口袋(druggablepocket,即这个S蛋白中的口袋可通过药物进行靶向结合)。

他们表示,这些发现可能有助于战胜当前的COVID-19流行病,而且靶向这个新发现的口袋的小分子,抗病毒药物可能有助于消除这种疾病。相关研究结果于2020年9月21日在线发表在Science期刊上,论文标题为“FreefattyacidbindingpocketinthelockedstructureofSARS-CoV-2spikeprotein”。


比较一下结合LA和未结合LA的S蛋白的结构,图片来自Science,2020,doi:10.1126/science.abd3255。

SARS-CoV-2病毒表面装饰着多个拷贝的S蛋白。S蛋白在这种病毒感染中起着至关重要的作用。S蛋白与人体细胞表面结合,使得这种病毒能够进入宿主细胞并开始复制,从而造成广泛的损害。

在这项突破性的研究中,这些研究人员使用了一种强大的成像技术--电子低温显微镜(cryo-EM),以近原子分辨率分析了SARS-CoV-2S蛋白。在甲骨文公司(Oracle)高性能云计算的支持下,他们生成了SARS-CoV-2S蛋白的三维结构,这样他们能够深入到S蛋白的内部,从而识别它的分子组成。

研究人员分析发现:在S蛋白内的一个特制口袋里,埋藏着一个小分子---亚油酸(LA)。LA是一种游离脂肪酸,是许多细胞功能不可或缺的物质。人体不能产生LA,需要通过饮食摄入这种必需的分子。

耐人寻味的是,LA在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用,而这两者都是COVID-19疾病进展的关键因素。LA还能够维持肺部中的细胞膜,以便我们能够正常呼吸。

Berger教授说,“我们真地对我们的发现及其意义感到困惑。LA在COVID-19患者体内失去控制的许多功能中起着核心作用,这种失去控制会造成可怕的后果。根据我们的数据,正是新冠病毒造成这一切混乱,它紧紧抓住了这种分子,从而基本上解除了人体的大部分防御能力。”

Schaffitzel教授解释道,“从其他疾病中,我们知道,改变LA代谢途径可以引发系统性炎症、急性呼吸窘迫综合征和肺炎。这些病理症状在患有严重COVID-19的患者中都能观察到。最近一项针对COVID-19患者的研究显示,这些患者血清中的LA水平明显降低。”

Berger教授补充道,“我们的发现首次揭示了LA、COVID-19病理表现和这种病毒本身之间存在直接的关联性。如今的问题是如何将这种新知识转化为抵抗这种病毒本身,并战胜这种流行病。”

在引起普通感冒的鼻病毒中,人们利用类似的口袋开发出了强效的小分子,这些小分子与这个口袋紧密结合,扭曲了鼻病毒的结构,从而阻止了它的感染性。这些小分子在人体临床试验中被成功用作抗病毒药物,在临床上战胜了鼻病毒。在这项新的研究中,研究人员根据他们的数据,乐观地认为,现在可以采取类似的策略来开发针对SARS-CoV-2的小分子抗病毒药物。

Schaffitzel教授说,“COVID-19继续造成大范围的破坏,在缺乏有效的疫苗的情况下,我们还必须寻找其他方法来对抗这种疾病。如果我们看一下HIV病毒,会发现经过30年的研究,最后起作用的是一种抑制这种病毒的小分子抗病毒药物混合物。我们在SARS-CoV-2S蛋白内发现了一个药物可靶向的口袋,这可能会导致人们开发出新的抗病毒药物,以便在这种冠状病毒进入人体细胞之前就将其抑制和消灭。”

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