早期原发性肺癌诊断和治疗

2015-04-29 肿瘤前沿 肿瘤前沿

来源：中国医学前沿杂志（电子版）福建医科大学附属第一医院胸外科林敏

文字：医脉通网站

作者：首都医科大学宣武医院 胸外科 首都医科大学肺癌诊疗中心 支修益、上海市肺科医院 胸外科 姜格

原发性肺癌（肺癌）是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤死亡之首位。目前，外科手术仍是早期肺癌首选的治疗方法，患者术后5年生存率可达70%以上，但局部中晚期肺癌外科治疗的5年生存率仅为20%左右。因此，“早发现、早诊断、早治疗”依然是目前提高肺癌治愈率、降低死亡率最有效的措施。近年来，随着医学影像学技术、内镜技术及微创外科技术的进步，使得肺癌尤其是早期肺癌的诊断和治疗策略发生了深刻变革。

一、早期肺癌诊断

20世纪70年代开展了多项利用痰细胞学检查和X线胸片筛查早期肺癌的临床研究，结果显示，虽然发现了更多的肺癌患者，进行了更多的手术治疗，但并未显著降低肺癌患者的总体死亡率。近年来，随着医学影像学技术，尤其是螺旋CT扫描技术的发展，可发现更多的小体积的周围型肺结节。美国、日本和欧洲等国家开始利用低剂量CT（LDCT）进行早期肺癌的筛查研究。

2006年《新英格兰医学杂志》报道了I-ELCAP研究结果，发现LDCT检测肺部小结节的阳性率明显高于传统的X线胸片，筛查出的肺癌患者中I期肺癌超过80%，手术切除后患者10年生存率超过90%。作者认为参加LDCT筛查降低了肺癌死亡风险，推测LDCT筛查可降低80%的肺癌死亡率。

NLST研究是第一项对比LDCT和X线胸片进行肺癌筛查的大型前瞻性研究。自2002年开始，NLST研究共入组53000例重度吸烟者。LDCT组诊断出1060例肺癌患者[645例/100000（人琠）]，X线胸片组诊断出941例肺癌患者[572例/100000（人琠）]。

肺癌特异性死亡率分析显示，低剂量CT组肺癌患者死亡247例/100000（人琠），而X线胸片组死亡309例/100000（人琠）。LDCT筛查使肺癌病死率相对降低了20%，使全因死亡患者显著减少了6.7%。

二、早期肺癌术前分期

2.1 T分期 CT可准确评估肺原发肿瘤的大小及其对胸壁、膈肌、纵隔等重要器官的侵犯情况，常规纤维支气管镜可直观观察肿瘤的具体位置以及距离隆突和主支气管的距离。对于部分原发肿瘤靠近肺周边，常规纤维支气管镜检查不能取得阳性结果，而其位置又不适合行经皮肺穿刺活检的患者，电磁导航支气管镜（ENB）的出现使这一棘手问题变得简单。

2.2 区域淋巴结N分期 对于未远处转移的肺癌，明确有无纵隔淋巴结转移是决定治疗方式的关键因素，肺癌纵隔淋巴结N分期方法包括无创和有创两种，各有不同的临床优势。

（1）肺癌淋巴结无创分期方法包括胸部CT和PET-CT。胸部增强CT判断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为51%（95%CI：47%～54%）和86%（95%CI：84%～88%）。虽然其准确性并不高，但却是纵隔无创解剖最好的临床研究方法，可以对可疑纵隔淋巴结进行进一步的有创检查，提高准确的解剖定位和病理诊断。PET-CT技术出现之初曾被寄予厚望，但经过十余年的临床应用其光环已逐渐退去。1994～2006年44项资料完整的临床研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感性和特异性分别为74%（95%CI：69%～79%）和85%（95%CI：82%～88%）。

（2）肺癌淋巴结有创分期方法。纵隔镜目前是肺癌纵隔淋巴结N分期的金标准。随着经支气管针吸活检术（TBNA）、超声内镜引导下细针穿刺活检术（EUS-FNA）、EBUS-TBNA等新技术的成熟和推广使用，肺癌纵隔淋巴结分期的手段开始多样化。

EBUS-TBNA可穿刺活检的纵隔淋巴结范围包括第l、2、4和7组，但主动脉旁及下纵隔淋巴结（第5、6、8和9组）较难探及。由于超声内镜探头外径仅6.9mm，可深入主支气管甚至叶支气管内探查第10、11组以及部分第12组淋巴结。

2004年EBUS-TBNA首次应用于临床，之后迅速在各大医学中心普及。文献报道和临床研究显示，EBUS-TBNA在肺癌纵隔淋巴结分期中具有很高的敏感性（89%～99%）和特异性100%。同时，利用专用的穿刺针，因穿刺活检在超声图像实时监视下进行，该技术的安全性得以充分保证。迄今为止，文献中尚未有相关严重并发症的报道。

随着EBUS-TBNA临床应用的增多，纵隔镜在肺癌分期中的应用逐渐减少，2007年美国国立综合癌症网络（NCCN）和美国胸科医师学会（ACCP）等肺癌临床实践指南均推荐EBUS作为判断肺癌纵隔淋巴结分期的标准方法之一。但目前EBUS尚不能完全替代纵膈镜检查，对于EBUS-TBNA阴性结果的患者有时需进一步行纵隔镜等外科检查加以确认，以期尽可能地减少不必要的开胸手术。

EUS-FNA和EBUS-TBNA联合应用可以无遗漏地活检所有纵隔淋巴结，在一组纵隔淋巴结转移率为42%的非小细胞肺癌（NSCLC）中，二者联用的敏感性和假阴性率分别为97%和2%。

三、早期肺癌手术治疗

3.1 微创伤胸外科技术 Kirby等在20世纪90年代初期最早报道电视辅助胸腔镜手术（VATS），之后该技术在全世界范围内逐渐普及，早期部分胸外科医师不能接受VATS肺叶切除术治疗肺癌，主要担心两个方面：是否符合肿瘤外科原则及是否有足够的安全性。2006年McKenna等报道了1100例VATS Lobectomy临床结果，84.7%的患者无术后并发症发生，中转开胸的比例为2.5%，4.1%的患者需要输血，中位住院时间为3天，切口复发率为0.57%。此结果显示出了较好的手术安全性。

目前认为，临床I期的周围型NSCLC是VATS的最佳适应证，其手术的安全性与疗效与传统开胸手术相比无明显差异，术后并发症发生率明显低于传统开胸手术。由首都医科大学肺癌诊疗中心牵头的中美肺癌术后辅助化疗多中心临床研究结果显示，VATS术后患者住院天数短于传统开胸手术，开始辅助化疗的时间明显早于传统开胸手术，且辅助化疗的完成率明显升高。

VATS在我国各大医学中心已广泛开展，依据各地胸腔镜器械装备的具体情况，根据术者技术培训的经历和掌握技术的熟练程度以及不同地区患者的经济承受能力等因素开创性地发展出了各具特色的胸腔镜肺叶切除手术方式，如“单向式”术式、“单操作孔”术式、“王氏手法”等。随着技术的不断熟练，经验丰富的胸外科医师已能应用VATS肺叶切除术完成更加复杂的肺癌手术，如支气管袖式肺叶切除、肺动脉等大血管切除重建等，我国学者开始尝试将VATS的适应证扩大到临床II期和III期肺癌。

3.2 亚肺叶切除术 北美肺癌研究组的经典研究发现亚肺叶切除术（包括肺段切除术和楔形切除术）并不能降低围术期并发症发生率和死亡率，而术后局部复发率明显高于肺叶切除术，确定了肺叶切除术在直径＜3cm的早期肺癌外科治疗中的地位。

随着多排螺旋CT技术的出现，肺癌有机会在更早期被临床发现，PET的临床应用使肺癌诊断和分期较以往更加准确。一些学者选择部分直径＜2cm的早期周围型NSCLC行肺段切除术或楔形切除术加区域淋巴结清除，获得了和肺叶切除相同的临床结果。日本学者报道亚肺叶切除加区域淋巴结采样治疗直径＜2cm的周围型肺癌，患者5年生存率高达93%。

相对于肺楔形切除术，肺段切除术获得了更好的局部控制，并且有更精确的病理分期。关于肺段切除术治疗肺癌目前仍有许多不确定因素，主要体现在以下方面：

（1）肿瘤大小及位置：多项研究显示肺段切除术和肺叶切除术在直径≤2cm的肿瘤中5年无病生存期（DFS）无显著差异，分别为84.6%和 87.4%。另外，要保证足够的切缘，应选择肿瘤位于肺外周1/3且居于拟切除肺段的解剖中心，两侧切缘均应在15mm以上。否则宜选择符合肺段切除或肺叶切除。

（2）特殊病理类型：磨玻璃样影（GGO）是个特殊的病理类型，CT发现的GGO是原位癌或早期NSCLC的可能性大，因此这部分患者行肺段切除术可能获益更大。研究发现，非黏液型支气管肺泡癌（BAC）患者行肺段切除术DFS可达100%。

（3）适于进行解剖性肺段切除的肺段：目前临床上常采用的肺段切除术包括左侧固有上叶切除、舌段切除、双侧下叶背段切除和基底段切除术，其他如单纯上叶前段或后段切除均较少采用。位于上叶S1～S3段的肺癌行肺段切除术局部复发率高达23%，因此不建议采取肺段切除术。必须强调的是行肺段切除术前应首先对肺门和肺段淋巴结取样，行快速冰冻病理检查，如结果为阳性，应改为肺叶切除术，如结果为阴性，方可继续行肺段切除术。

目前，肺段切除术治疗早期肺癌的主要证据均来源于回顾性研究，尚缺乏大样本的前瞻性多中心随机对照临床研究结果，因此，学术界对肺段切除术能否成为早期肺癌的标准术式还存在争议。目前四个大样本的多中心前瞻性随机临床试验项目[美国外科医师协会肿瘤协作组（ACOSOG）Z4032，癌症与白血病B组（CALGB）140503以及日本临床肿瘤学组（JCOG）0804]正在对亚肺叶切除术治疗早期肺癌的疗效进行评价。首都医科大学宣武医院承担的市科委肺癌重大攻关项目（D14110000214002）——早期肺癌切除范围临床研究计划入组630例T≤2cm N0M0 NSCLC，按2：1比例分配至肺叶切除术和亚肺叶切除术，比较两组患者局部复发率、远期生存率和肺功能的差别。这些大样本临床试验有望解答亚肺叶切除术治疗早期NSCLC的争议。

四、早期肺癌非手术治疗

虽然肺癌外科治疗已经微创化，但仍有部分肺癌患者因为身体状况或宗教信仰原因不能或不愿接受外科手术治疗。肿瘤射频消融、氩氦刀以及立体定向放疗技术的出现为这部分患者带来了治愈肺癌的希望。

4.1 影像引导下射频消融（RFA） RFA对直径为0.3～8.0cm，平均直径＜5.0cm的肺癌一次完全缓解率为38%～70%，二次完全缓解率为19%～25%，总有效率多数超过70%。几项大型研究报道RFA治疗后的复发率为35%～50%。而一项单中心前瞻性研究报道肺癌患者RFA治疗后1.5年局部控制率为93%。只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器，经过多次治疗，大多都能完全灭活肿瘤组织。

目前大多数研究是少量病例的回顾性研究报道，I期NSCLC的1年生存率为63%～85%，2年生存率为55%～65%，3年生存率为15%～46%。一项多中心前瞻性临床研究显示，对106例肺癌患者共183个肿瘤进行经皮RFA治疗，其中33例为不适合外科手术切除的NSCLC患者。99%的患者均能顺利完成操作，无治疗相关死亡发生。NSCLC患者RFA治疗后1年和2年生存率分别为92%和73%，其中I期NSCLC患者2年生存率高达92%。

Ambrogi等最近报道了RFA治疗I期肺癌的长期随访结果。全组无治疗相关死亡发生，平均随访40.7个月，患者肿瘤局部控制率为64.8%，1、3、5年生存率分别为86%、49%、33%。RFA联合放、化疗可显著延长患者的生存期，有效降低肺癌的局部复发率，改善患者的功能状态。在一项对比单纯放疗与放疗联合RFA治疗24例不能手术的I期NSCLC患者的研究中，2年和5年的累计生存率分别为50%和39%。研究者认为二者具有互补作用，可提高治疗效果。

4.2 体部立体定向放射治疗（SBRT） SBRT是颅脑立体定向放射外科技术的改进，单次剂量可高达10～20Gy，远远高于常规放疗的2～3Gy。SBRT自1991年首次用于治疗体部肿瘤以来，来自欧、美、日等国家和组织的研究组已将其应用于肺癌的放射治疗中，尤其是近5～6年，已取得了令人兴奋的初步结果。在采用SBRT等效生物剂量超过100Gy的14项研究中，患者局部肿瘤控制率为74%～100%，生存率为42%～91%。而患者可很好地耐受SBRT，并发症轻微，在近30项最新的临床研究中仅有1项研究出现了治疗相关性死亡。

由于SBRT治疗早期NSCLC取得了很好的效果，有学者提出SBRT是否可代替手术成为早期NSCLC的标准治疗方法。但由于顾虑放射治疗的晚期不良反应，还需大型的前瞻性随机分组研究来确定。国际肺癌研究协会（IASLC）于2007年启动了一项国际多中心III期临床研究，I期NSCLC患者随机接受根治性手术或SBRT，研究将对二者的治疗效果、并发症及生存质量等进行比较，其结果有可能使早期NSCLC的治疗模式发生重大转变。

应当指出，虽然RFA和SBRT对早期周围型肺癌的治疗获得了与外科手术类似的局部控制率，但目前尚无证据支持将此类非手术局部控制技术作为可手术的早期周围型肺癌的治疗方法的合适选择。既往研究资料显示，即便是临床诊断为T1N0M0的直径＜2cm的周围型肺癌，行肿瘤切除加淋巴结清扫可发现高达40%的患者存在淋巴结转移，其中50%为纵隔淋巴结转移，仅行RFA或SBRT无疑将使这部分患者失去根治性治疗的机会。

综上所述，随着筛查手段和检查技术的发展，使肺癌的“早发现、早诊断、早治疗”成为可能。ENB、EBUS-TBNA、微创伤胸外科手术、RFA等新技术为早期肺癌的诊断和治疗提供了新的手段。未来的早期肺癌诊断和治疗是联合外科、肿瘤内科、放射治疗学科及影像学科等多学科的治疗模式，是临床与分子生物学技术结合的个体化治疗模式。随着这些新治疗策略的临床应用，为提高早期肺癌疗效及改善患者生存质量奠定了坚实基础。

文献来源：中国医学前沿杂志（电子版）2015，7（2）：1-5