降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢骨病，按病因可分为原发性和继发性两大类，原发性又包括I型原发性OP即绝经后骨质疏松症，发生于绝经后女性，II型原发性OP即老年性OP，见于老年人。继发性OP的原发病因明确，常由内分泌代谢疾病或全身性疾病引起。

  

骨质疏松症的治疗措施分为基础措施和药物治疗两个方面，基础措施是指增加维生素D和钙剂的摄入，药物治疗主要分为抑制骨吸收、促进骨形成及其他药物。

  

美国国家骨质疏松基金会指南推荐原发性OP的治疗人群包括：髋部及椎体骨折、骨密度下降（T值小于或等于-2.5SD）、绝经后妇女、50岁以上骨量减少的男性（10年髋部骨折发生率大于或等于3%，骨质疏松引起其他重要部位骨折的发生率大于或等于20%）。



第一，钙剂和维生素D。

①不论何种OP均应补充适量钙剂，使人体每日元素钙的总摄入量达800-1200mg，除了饮食补充外，还可补充葡萄糖酸钙，碳酸钙、枸橼酸钙等制剂，补钙目的是为延迟钙的丢失速度，补钙的最佳时间应在晚餐后和入睡前之间；



②补钙的同时要补充活性维生素D400-600IU/d，非活性维生素D主要用于OP的预防，而活动维生素D可促进肠钙吸收，增加肾小管对钙的重吸收，抑制PTH分泌，可用于各种OP的治疗，有研究发现，男性髋部骨折风险与血清中25-（OH）-D3的水平下降有关，尤其是低于25ng/ml时，可显著增加男性髋部骨折风险,维生素Ｄ缺乏可能出现散在的疼痛和肌无力.

  

第二，雄激素和雌激素。

①雄激素，用于男性OP的治疗，天然的雄激素主要含有睾酮、雄烯二酮和二氢睾酮，但一般选用雄酮类似物苯丙酸诺龙或司坦唑醇，雄激素对肝有损害，并常导致水、钠潴留和前列腺增生。



②雌激素，用于绝经后OP的预防和治疗，常用制剂和用量为：微粒化17-β-雌二醇或戊酸雌二醇1-2mg/d，炔雌醇10-20µg/d，替勃龙1.25-2.5mg/d，尼尔雌醇1-2mg/w，雌二醇皮贴剂0.05-0.1mg/d。使用注意事项：雌激素补充治疗的疗程一般不超过五年，使用期间要定期进行妇科和乳腺检查，如子宫内膜厚度>5mm，必须加用适当剂量和疗程的孕激素，反复阴道出血者应减少用量或停药；子宫内膜癌和乳腺癌患者，子宫肌瘤或子宫内膜异位患者应禁用。

  

第三，二膦酸盐。

二膦酸盐抑制破骨细胞生成和骨吸收，主要用于骨吸收明显增强的代谢性骨病，也可用于高转化型原发性和继发性OP，但老年性OP不宜长期使用。常见的二膦酸盐类药物主要分为四类：



①依替膦酸二钠400mg/d，一般使用2-3周，通常需隔月1个疗程。



②帕米膦酸钠，用注射用水稀释成3mg/ml浓度后加入生理盐水中，缓慢静脉滴注不小于6小时，每次15-60mg，每月注射1次，可连用3次，此后每3个月注射1次或改用口服制剂。



③阿仑膦酸钠，10mg/d，服药期间无需间歇，或每周口服1次，每次70mg。



④唑来膦酸，为新一代二膦酸盐，每年只需1次静脉滴注的给药方法，不仅降低了口服药物所导致的胃肠道等不良反应，而且大大提高了患者的依从性，研究发现，对于长期服用激素治疗的患者，每年1次静脉滴注唑来膦酸比每日服用利塞膦酸更有助于提高骨密度。在患有癌症的女性患者中，使用吗啡治疗与骨质疏松的患病无关，但是在骨质疏松的发展过程中，唑来膦酸的使用可以突出吗啡对骨骼的保护作用。



必须要警惕的是二膦酸盐常见的两类不良反应为即下颌骨坏死和非典型股骨骨折，这两种不良反应可能与长期使用双膦酸盐引起骨代谢状态低下有关。



  第四，降钙素。

为骨吸收的抑制剂，主要适用于高转换型OP，OP伴或不伴骨折，变形性骨炎，高钙血症，作用机制为通过特异性抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，通过中枢特异性受体的作用，降低神经细胞中钙离子的浓度，可降低前列腺素的合成、增加内啡肽的释放，通过抑制疼痛因子和增加镇痛因子双重作用缓解骨质疏松症的疼痛症状。



主要要制剂有两种，①鲑鱼降钙素，每次50-100U，皮下或肌内注射，有效后减为每周2-3次，每次50-100U。②鳗鱼降钙素，每次20U，每周肌注2次。

  

第五，甲状旁腺素（PTH）。

小剂量的PTH可以促进骨形成，增加骨量，对于老年性OP，绝经后OP，雌激素缺乏的年轻妇女和糖皮质激素所致的OP均有治疗作用，PTH可单用，400-800U/d，疗程为6-24个月，或与雌激素、降钙素或活性维生素D联用。



  第六，选择性雌激素受体调节剂（SERM）和选择性雄激素受体调节剂（SARM）。

①SERM主要用于绝经后骨质疏松症的治疗，可增加BMD，降低骨折发生率，但偶可导致血栓栓塞性疾病。代表药物为雷洛昔芬，有研究表明，使用雷洛昔芬治疗使既往无椎体骨折史的女性OP患者的椎体骨折风险降低55%，有骨折史的椎体骨折风险率降低30%。此外，雷洛昔芬还能降低乳腺癌的发生；



②SARM具有较强的促合成代谢作用，有望成为治疗老年男性OP的理想药物。

  

第七，新型靶向治疗药物。

随着成骨及破骨细胞对骨作用的分子间信号通路等骨生物学研究的深入，一些治疗靶点被发现。目前，较有前途的新的治疗药物主要有抗核因子κB受体活化因子配体单克隆抗体狄诺塞麦，组织蛋白酶K抑制剂奥达卡替，Src激酶抑制剂沙拉替尼等。



①狄诺塞麦，又称AMG-162，是一种针对RANKL的单克隆抗体。狄诺塞麦是第一个和唯一一个获批的特异性靶向RANKL的药物，是在对OPG/RANKL/RANK系统深刻认识的基础上研发的新型骨吸收抑制剂。狄诺塞麦与RANKL有高亲和力，从而抑制破骨细胞的增殖、分化及活性，狄诺塞麦的不良反应包括湿疹和蜂窝织炎，因RANKL作用于免疫细胞，故使用狄诺塞麦前应慎重评估感染的风险；



②奥达卡替，选择性可逆性抑制组织蛋白酶K，可以快速降低骨吸收。由于其疗效不会受到食物的影响，无需在空腹时服用，因此奥达卡替比二膦酸盐类药物服用起来更方便，有研究发现，每周50mg奥达卡替能使骨密度显著增加，腰椎骨量可增加5.5%，双髋部骨量可增加3.2%，并且奥达卡替可以很好地耐受，但是确切临床数据仍在研究过程中。



③沙拉替尼，Src激酶抑制剂，目前，沙拉替尼正在进行Ⅱ期临床试验，NCT00752206用于治疗骨肉瘤，NCT00558272用于治疗骨转移瘤，而用于治疗骨质疏松症的Ⅱ期临床试验还尚未开展，但作为未来新的研究方向，还是值得憧憬的。



参考文献：