北京时间11月17日早上9点06分，索格列净刚刚在AHA发布了它的首秀——SOLOIST-WHF实验（索格列净用于心衰加重的2型糖尿病患者），便迫不及待地发布了他的第二个研究。在接下来的Late-Breaking专场里，索格列净以新角色参与心血管保护作用。

SCORED研究是AHA在同一天内发布的索格列净的第二项临床研究，该研究纳入10584名糖尿病伴慢性肾脏病患者，探究索格列净在该人群中的有效性及安全性，为索格列净的广泛应用提供临床证据。

此前，EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、CREDENCE和DECLARE-TIMI 58分别探究了恩格列净、卡格列净和达格列净对肾脏的保护作用，均显示出了良好的效果，在一篇纳入了38723名患者的meta分析中，显示SGLT-2i药物可以减少33%的透析、移植或因肾脏疾病死亡，但是在2型糖尿病合并CKD的患者中SGLT-2i对于心血管的保护作用研究较少，SCORED研究聚焦于索格列净对该人群的心血管保护作用。

 研究方法

该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较索格列净和安慰剂在2型糖尿病合并CKD患者中的效果。共招募10584 名患者，按照1:1随机分配至实验组和对照组，实验组接受200mg/d的索格列净治疗（耐受时增加至400mg/d），对照组接受安慰剂治疗，根据患者住址及心衰程度进行分层随机。纳入的主要标准为：1）＞18岁。2）2型糖尿病伴CKD，且HbA1c≥7%，eGFR介于25-60ml/min * 1.73 m2。3）18岁或以上的患者至少有一项主要心血管风险因素，55岁或以上的患者至少有两项次要心血管风险因素。主要的排除标准为试验开始时在服用SGLT-2i。

 研究终点

由于赞助商资金问题，该研究终点发生了更改。更改后的主要终点为因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。

修订后的次要终点为因心力衰竭住院和因心力衰竭紧急就诊的总人数；因心血管疾病死亡；因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的总人数；因心血管原因死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭紧急就诊以及住院期间发生的心力衰竭事件的总人数；首次出现eGFR较基线降低50%持续至少30天、长期透析、肾移植、持续性eGFR小于15ml/min*1.73 m2大于30天；全因死亡；以及因心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的总人数。

 研究结果

共有44个国家750个中心的10584 名患者纳入研究，索格列净组和对照组均纳入5292名，患者的平均年龄为69岁；44.9%为女性，82.7%为白人。索格列净应用中位时间为14.2个月（四分位范围10.3-18.9） ，安慰剂应用中位时间为14.3个月（四分位范围10.3-18.9）。索格列净组的中位随访时间为16.0个月（四分位范围12.0-20.3），安慰剂组为15.9个月（四分位范围11.9-20.3）。在索格列净组中，3944名患者（74.5%）的剂量从200mg增加到400mg；在安慰剂组中，4002例（75.6%）明显增加了剂量。索格列净组有578例（10.9%）患者，安慰剂组有597例（11.3%）患者因非死亡或试验终止而提前终止试验方案。两组患者基线特征未见差异。

主要终点事件的发生率，索格列净组和安慰剂组分别为每5.6/100人*年 vs 7.5/100人*年（HR: 0.74;95%CI  0.63 - 0.88;p＜0.001），如图1和图2。

图1 主要终点事件累计发生率，主要终点为复合终点，包括因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急诊的总人数。 

对于因心衰住院和心衰急诊的总人数（第一次要终点），索格列净组为每3.5/100人*年，安慰剂组为5.1/100人*年（HR: 0.67;95% CI, 0.55 - 0.82; p＜0.001）。两组患者心血管死亡未见差异（2.2/100人*年 vs 2.4/100人*年，p=0.35）。复合肾脏终点和全因死亡率两组之间未见差异。首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中终点显示HR:0.84（95% CI, 0.72 -0.99） ，如图2和图3。

 图2 主要终点及次要终点发生率。

 图3 首次发生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件。

因不良事件退出试验的患者在两组之间没有显著差异。两组严重不良事件发生率分别为23.4% vs 25.2%。值得注意的是实验组腹泻发生率显著高于对照组（8.5% vs 6.0%，p＜0.001），实验组生殖道霉菌感染也高于对照组（2.4% vs 0.9%，p＜0.001），两组之间其他不良事件未见显著差异（图4）。

 图4 两组之间不良事件发生比例，可见实验组腹泻及生殖道霉菌感染发生率明显高于对照组。

研究结论  

与安慰剂相比，SGLT1/2抑制剂Sotagliflozin可降低糖尿病和慢性肾病患（含或不含蛋白尿）心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭紧急就诊的综合风险。在心血管死亡或肾脏终点方面，索格列净组的结果与安慰剂组没有显著差异，并且索格列净与严重不良事件相关。需要更长的试验来评估索格列净对糖尿病合并慢性肾病患者的疗效和安全性。

 专家点评

刘彤教授点评：

索格列净在SCORED和SOLOIST-WHF研究中获得双赢 

SOLOIST-WHF研究涉及糖尿病合并失代偿性心衰的患者，SCORED研究涉及糖尿病合并慢性肾功能不全的患者，在这两个截然不同的患者群体中，索格列净改善了患者的预后，延缓了糖尿病合并失代偿性心衰患者肾功能不全的进展，减少了糖尿病合并肾功能不全患者的心血管事件的发生。SCORED和SOLOIST-WHF研究为SGLT2i家族增加了更多心肾保护的临床证据。
SCORED和SOLOIST-WHF研究结果于本周在虚拟的AHA 2020年科学会议上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》上发表，显示索格列净在糖尿病肾病和糖尿病合并失代偿性心衰患者中的心肾保护作用，并且这种获益在索格列净使用数月后就显现。 

SOLOIST-WHF的研究结果将使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中 

EMPA-REG OUTCOME-HF、CANVAS-HF、DAPA-HF和DECLARE-TIMI 58 HF研究证实了SGLT2i能够显著降低临床症状稳定的慢性心衰患者的主要复合终点事件发生率，特别是全因死亡率也出现显著降低。基于上述研究结果，近期SGLT2i已被欧美批准用于慢性射血分数降低心衰的适应证。但是对于失代偿性心衰有一定的特殊性，药物的相互作用和利尿剂的使用，这类患者的肾功能处在不稳定的波动状态，但是索格列净仍然延缓了这类患者的肾功能不全，并且降低了心血管事件的发生。SOLOIST-WHF研究证实了索格列净在失代偿性心衰中的有效性和安全性，这个研究结果也可能会推演到其他类型SGLTi，并且可能会改变未来的临床实践，对于心衰患者SGLTi的加用越早越好，使心衰治疗“游戏”规则处在动态变化中。