第5版WHO甲状腺肿瘤分类重磅出炉，病理特征和分子分型成为分类基石

甲状腺书院 2022-05-03 12:00

近日，世界卫生组织（WHO）公布第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类，在2017年第4版WHO分类基础上，甲状腺肿瘤做出重大调整，以突出甲状腺癌各亚型独特的病理特征、分子分型。新版WHO甲状腺肿瘤分型有哪些更新要点？最常见的乳头状癌（PTC）有什么新的诊断标准和临床意义？强调分子分型带来了哪些临床启示？【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属第六人民医院刘志艳教授对新版WHO分类更新要点和临床意义做出解读。

第5版WHO分类引入新分型，强调病理分子特征

为了更好地理解肿瘤细胞来源，在病理特征（包括细胞病理和组织病理）、分子分类和生物学行为方面，第5版WHO的内分泌与神经内分泌肿瘤分类中[1]对甲状腺肿瘤进行了新的命名与更新。甲状腺肿瘤主要起源于甲状腺滤泡上皮细胞，在新版WHO分类中将甲状腺滤泡上皮细胞起源的肿瘤分为良性，低风险和恶性肿瘤。新分类强调了生物标记物在辅助诊断和判定预后方面的作用。

1良性肿瘤

良性肿瘤不仅包括滤泡腺瘤，还包括几种具有诊断和临床意义的其他腺瘤，包括常伴有功能亢进的乳头状腺瘤、嗜酸性腺瘤等。分类首次新增了对多结节性甲状腺肿中的多灶性增生性/肿瘤性病变（甲状腺滤泡结节性疾病）的详细描述。

2低风险肿瘤

新版分类将第4版中的交界性肿瘤修订为低风险甲状腺滤泡细胞起源的肿瘤，包括具有乳头样核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP），恶性潜能未定的甲状腺肿瘤和透明变梁状肿瘤。

3恶性肿瘤

新版WHO分类更加凸显分子特征的作用，根据分子特征和侵袭性将甲状腺滤泡细胞起源的恶性肿瘤进行分类。具有多种组织亚型的PTC代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润性包裹性滤泡亚型PTC和甲状腺滤泡癌代表RAS样恶性肿瘤。

在滤泡细胞起源的恶性肿瘤中，新分类不再主张“甲状腺微小乳头状癌”作为独立分类，而对其采用与大于1 cm肿瘤相同的亚分型。修订了高细胞亚型PTC的分类标准，筛状桑葚型甲状腺癌不再作为PTC亚型，不再提倡使用“许特尔氏细胞”术语。嗜酸性细胞癌作为独立类型，特指嗜酸细胞成分＞75%的嗜酸性滤泡细胞起源并缺乏PTC核特征（诊断为嗜酸细胞性PTC）和高级别特征（坏死和核分裂像≥5/2 mm2）的肿瘤。新增“高级别甲状腺滤泡上皮细胞起源的恶性肿瘤”分类，包括传统甲状腺低分化癌和高级别分化型甲状腺癌。甲状腺未分化癌是分化程度最差的肿瘤类型，甲状腺鳞状细胞癌不再作为独立类型，而是归类为未分化癌的一种亚型。

1流行病学

PTC是成人和儿童中最常见的滤泡细胞起源的恶性肿瘤。PTC通常为散发性，目前家族性肿瘤日益受到重视。在2017年WHO分类制定前，PTC的诊断完全基于细胞核特征，而不考虑其生长方式和浸润特征。随着诊断术语“NIFTP”的引入，这种情况逐步发生了变化，第5版WHO分类中在PTC的定义中加入乳头状生长或浸润。分子研究表明，PTC是一组BRAF样恶性肿瘤，而包裹性纯滤泡型PTC为RAS样恶性肿瘤，更类似于甲状腺滤泡癌，因此与PTC不归入同一组。

同时在世界范围内，PTC发病率在逐年增加，这可能是由于目前筛查和诊断实践趋势所致。尽管多数确诊的PTC≤1.0 cm，但同时大的PTC数量有所增加，这可能是基于核特征诊断PTC发展趋势的结果。

2微小PTC不再作为独立亚型

偶发性微小PTC大多数预后极好，然而有一组肿瘤表现出侵袭性病理特征和临床行为，可发生局部和远处转移及术后复发。因此，在第5版WHO分类中，不推荐将“甲状腺微小乳头状癌”视为一个独立亚型，和临床管理指南一致，均推荐根据病理特征而非肿瘤大小为PTC患者制定个性化风险分层方案，提倡对微小癌根据其他PTC亚型进行分型。

3新版WHO中PTC分子特征

根据分子数据，与滤泡癌或包裹性滤泡亚型乳头状癌相比，PTC分化较差。PTC的主要分子事件是点突变或涉及MAPK通路的基因重排。BRAF V600E是经典型PTC及具有乳头状生长模式和滤泡结构的浸润性亚型中最常见的分子改变。这些BRAF样肿瘤表现为局灶性至弥漫性乳头状生长，具有特征性细胞核特征，多为浸润性，但可局限膨胀性生长或呈推挤性边界，或位于囊肿中。端粒逆转录酶（TERT）启动子突变作为继发性致病事件可发生于10%的PTC中，通常与侵袭性临床病程相关。经典PTC和其他亚型中均发现RET基因重排（CCDC6:RET和NCOA4:RET）。RET重排与辐射诱导PTC之间存在强相关性。此外，PTC中其他不常见的分子变异包括NTRK等基因融合、突变、拷贝数变化、基因表达异常和mRNA表达异常等。

4PTC亚型（表1）

经典型PTC由具有特征性细胞核的肿瘤细胞形成典型乳头，肿瘤细胞核特征为：细胞核增大，染色质边集，染色质透明，核膜不规则形成核沟或核内假包涵体。淋巴管浸润是PTC区域淋巴结转移率高的原因，而血管侵犯少见。

包裹型被一层厚纤维膜完全包裹，包膜完整、部分或全层被肿瘤浸润。缺乏浸润特征的包裹型经典PTC临床预后良好。

浸润性滤泡亚型PTC是一种BRAF样病变，具有经典PTC的浸润性生长方式，但缺乏明显乳头，以滤泡结构为主、核异型性明显、有明显的砂粒体和间质纤维化，仔细检查通常可发现局灶性微乳头结构。

高细胞型（TC）、柱状细胞型（CC）、鞋钉型（HN）PTC较经典型PTC更具有侵袭性临床病理特征。美国甲状腺协会（ATA）制定的风险分层方案将这些患者的复发风险定为中度。侵袭性PTC组织亚型也可具有完整包膜和/或临床分期较低，缺乏甲状腺腺外侵犯、淋巴管和血管浸润以及淋巴结转移等病理特征。与其他亚型相比，BRAF V600E突变在TC-PTC中最为常见（约占90%），TERT启动子突变在某些病例中也有报道。TC-PTC的其他分子事件包括1号染色体杂合性丢失和TP53突变。CC-PTC也和BRAF V600E突变相关，而BRAF融合、RAS突变、TERT启动子突变、CDKN2A缺失和TP53突变较为少见。大多数HN-PTC病例存在BRAF V600E突变，通常和TP53、TERT启动子和PIK3CA突变相关。

弥漫硬化型（DS）-PTC的特点是甲状腺弥漫性单侧或双侧受累，广泛淋巴管浸润，致密硬化，大量砂砾体和相关慢性淋巴细胞性甲状腺炎。

实性/梁状亚型具有实性、梁状或巢状生长模式，类似于低分化癌，但缺乏坏死和明显核分裂像。DS-PTC和实性亚型PTC也可具有侵袭性临床病程。

其他对预后无已知影响的亚型包括：嗜酸性经典PTC，乳头明显，瘤细胞有嗜酸性胞质（>75%）和PTC核特征；Warthin样PTC本质上是一种嗜酸性PTC，乳头状生长，间质有大量淋巴浆细胞浸润，形态与涎腺Warthin瘤相似；罕见的透明细胞亚型。

其他不太常见的PTC亚型包括：梭形细胞PTC和伴有纤维瘤病/筋膜炎样/硬化性纤维样间质的PTC。前者可能难以诊断，后者是一种罕见肿瘤，包括伴BRAF突变的PTC和具有CTNNB1突变及β-catenin核表达的纤维瘤病2种成分。

表1 PTC亚型的主要组织病理学标准和分子概况

*罕见分子改变；NA：无数据。

高级别甲状腺滤泡细胞起源的恶性肿瘤包括传统甲状腺低分化癌（PDTC）和高级别分化型甲状腺癌（DHGTC），二者都具有核分裂像增多和肿瘤坏死，而不伴有间变性组织学特征和临床行为，为高级别非间变性滤泡细胞起源的癌。其中DHGTC为浸润性、高级别滤泡细胞起源的癌，保留了高分化滤泡细胞起源的癌相应组织类型的独特结构和/或细胞学特性，如PTC核特征和/或结构、滤泡癌的滤泡生长模式。两种肿瘤免疫组化染色阳性表达TTF1、PAX8、CK（通常为CK7）和甲状腺球蛋白（TG）。TG多为局灶、点状弱阳性。Ki67增殖指数高，通常在10%到30%之间。

从分子生物学特征来看，PDTC和DHGTC存在BRAF（BRAF V600E）、RAS突变或少数基因融合（常为RET或NTRK3）。此外，还携带继发侵袭性突变，最常见的是TERT启动子和少数PIK3CA和TP53基因突变。PDTC多见RAS突变，这是其定义中严格要求无PTC核特征的结果。相反，绝大多数DHGTC由BRAF V600E驱动，因为大多数DHGTC都表现出PTC细胞核特征。

因型而施，精准诊疗开启晚期PTC、PDTC、DHGTC和未分

化癌治疗新格局

对肿瘤分子生物学的深入理解和驱动基因的发现引领了甲状腺癌精准治疗的飞速发展。如新版WHO分类所强调，驱动基因是PTC发生发展的根本驱动因素，BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准治疗的指导提供了依据。因此《中国临床肿瘤学会分化型甲状腺癌诊疗指南》也将分子检测写入病理诊断的Ⅱ级推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对于晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。指南推荐对于不能切除的复发性/持续性病变及发生转移的患者，应常规行基因组检测以发现RET融合等具有治疗指导意义的基因异常[2]。2021版《甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识》则将RET重排作为有明确临床意义的Ⅰ类基因变异，推荐所有转移性或不可手术切除分化型甲状腺癌（DTC）患者进行检测，以指导靶向治疗[3]。

RET融合是PTC最常见的基因变异类型之一，发生率约为10%~20%，在辐射诱发的PTC患者和儿童PTC患者中发生率更高[4]，同时也可发生于DHGTC、起源于PTC的PDTC和未分化癌，也是甲状腺癌诊疗指南推荐检测的靶点之一[2,3]。RET最常见的融合伴侣是CCDC6和NCOA4，其他还包括KIF5B，ACBD5，DLG5等。荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）和实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）是目前临床最常用的检测融合的方法。

在新版WHO分类中对分子分型的强调是甲状腺癌的治疗现状和诊疗发展的必然趋势。尽管大多数PTC患者预后良好，但是约1~4%的PTC患者初诊时即存在远处转移，且高达30%患者在术后复发转移，发生复发转移的患者预后显著恶化[5]。基于都灵方案标准诊断的PDTC 10年总生存率为46%，疾病特异生存率为60%。高级别非间变性滤泡细胞起源的癌具有大致相似的疾病特异生存率（10年56%）[6]，与PDTC相比，高级别PTC的无病存活率可能更差[7]。碘摄取患者可行放射碘治疗，但部分肿瘤无碘摄取，或复发转移后发生去分化而摄碘能力下降、导致碘难治。此外，甲状腺癌对放化疗不敏感，因而此类患者缺乏有效治疗方式[8]。

曾经索拉非尼、仑伐替尼等多激酶抑制剂（MKI）是放射性碘难治晚期PTC患者的首选治疗方法，这些MKIs可同时抑制VEGF1-3、PDGF、c-Kit等多个靶点，进而抑制肿瘤生长。然而由于缺乏靶点选择性，这些MKIs疗效有限，且皮肤黏膜反应、腹泻、高血压、疲劳等不良反应发生率高，造成患者耐受性较差，减量和停药率高，因而无法持续用药，获益受限[9,10]。

特异性RET抑制剂普拉替尼的问世证实了RET靶点的价值。全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW研究纳入RET突变MTC和RET融合DTC患者接受普拉替尼治疗，结果显示RET融合甲状腺癌患者的ORR达到89%，疗效数据卓越。中国患者疗效数据和全球人群一致。在不良反应方面，普拉替尼最常见的不良事件为肝酶升高、生化异常和骨髓抑制，可控可耐受[11]。因此，普拉替尼于2020年12月1日和2022年3月8日先后获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗晚期RET突变MTC和放射性碘难治晚期RET融合甲状腺癌成人和12岁及以上儿童的治疗。

因此，驱动基因的发现和特异性单靶点抑制剂的研发成为真正的破局之道。普拉替尼作为晚期甲状腺癌精准治疗的领军者，开启了甲状腺癌靶向治疗的新时代，具有重要的里程碑意义。我们也期待更多的有针对性单靶点药物的不断成熟，为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。

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参考文献

[1] Baloch ZW, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;33(1):27-63.

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[3] 广东省医学教育协会甲状腺专委会, 等. 甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识（2021版）. 中华普通外科学文献（电子版）. 2022.16(1):1-8.

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[11] Gao M, et al. Efficacy and Safety of Pralsetinib, a Selective RET Inhibitor, in Chinese Patients with Advanced RET-mutant Medullary Thyroid Cancer (MTC). ATA 2021 LBA3.