原创 替罗非班在缺血性脑卒中中的应用
2016年12月22日 【健康号】 何碧     阅读 22788

       血小板糖蛋白(platelet glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗药替罗非班已广泛应用于急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入的治疗。近年来,神经科研究人员已认识到GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药在治疗缺血性卒中方面的重要价值,但仍缺乏高质量的临床试验来指导药物的应用和临床疾病的治疗。本篇综述介绍替罗非班的作用机制以及在缺血性卒中静脉溶栓、动脉溶栓、血管内治疗中的应用,强调了替罗非班在急诊脑血管成形术中应用的安全性和有效性。

       急性脑梗死具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点,是威胁人类健康的三大疾病之一。急性脑梗死以及脑血管成形术后血管发生重度狭窄甚至急性闭塞的原因主要是动脉血栓的快速形成。在这一 过程中,血小板的活化、黏附和聚集起着重要作用,其中血小板聚集是动脉血栓形成的核心步骤,而血小板聚集反应的最终效应受体是GPⅡb/Ⅲa受体。 替罗非班是一种非肽类可逆性酪氨酸衍生物,能作用于血小板聚集的最后通路,有效阻断GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合,并能抑制致聚剂(二磷酸腺苷、胶原和凝血酶等)诱导的血小板聚集,从而抑制急性不稳定斑块的血管及脑血管成形术后的血管发生血栓快速形成。

1 替罗非班在缺血性卒中静脉溶栓中的应用

1.1替罗非班在缺血性卒中静脉溶栓中的应用

       在发3 h内经静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)是唯一经美国FDA批准用于治疗急性缺血性卒中的药物,最近的试验显示治疗时间窗可延长至4.5 h。研究表明,替罗非班可作为急性溶栓治疗的辅助抗血小板药,其安全性较高,但需进一步研究以确定其疗效。有些研究者也将替罗非班单独用于急性缺血性卒中的静脉溶栓。Liebeskind 等早期静脉应用替罗非班治疗椎基底动脉系统血栓形成,效果良好,未见有症状脑出血。Philipps 等在35例进展性卒中患者发病96 h后静脉注射替罗非班,其美国国立卫生所研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)平均评分为5.4分,在治疗过程中未发生颅内外出血,且小血管闭塞病变患者的恢复情况显著优于大血管病变患者。Torgano等研究显示,替罗非班治疗急性脑梗死有效,且其颅内出血风险显著低于阿司匹林组。替罗非班治疗急性缺血性卒中安全性试验 (Safety of Tirofiban in acute Ischemic Stroke, SaTIS)在脑梗死发病后3~22 h内静脉给予替罗非班治疗,结果显示,替罗非班不会增高出血风险。 在为期5个月的随访过程中,替罗非班组病死率较低。因此,与其他药物比较,替罗非班的治疗时间窗更宽,而且安全有效。虽然有研究显示阿昔单抗可能导致血小板减少症并与颅内出血有关,但在替罗非班研究中未发现血小板减少症。

1.2替罗非班联合其他药物在缺血性卒中静脉溶栓中的应用

       在静脉溶栓过程中,有研究将GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药与其他不同类型的溶栓或抗凝药物联合应用可减少相关溶栓或抗凝药用量,且不增高出血风险, 安全有效。

1.2.1替罗非班与rtPA联合应用

       急性脑梗死患者在短时间内静脉应用rtPA的疗效值得肯定。大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)闭塞动物模型显示,单独使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药时,血管再通率为33%,当联合应用小剂量(10 mg/kg)或较大剂量(20 mg/kg)rtPA时, 血管再通率为66%;单独应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药时出血事件的发生率为25%,与rtPA联合应用时为22%,而单纯应用小剂量或大剂量rtPA时分别为33%和67%。该试验表明,替罗非班与小剂量rtPA联合应用能在不增高出血风险的情况下提高血管再通率。 Straub等试验纳入19例心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis in Myocardial Infarction,TIMI)血流分级为0—1级的急性MCA闭塞患者,在发病3 h内应用减量rtPA和替罗非班进行联合溶栓治疗,其中13例(约68%)实现血管再通(TIMI 2~3级)。 与无血管再通者相比,血管再通者在随访时MRI的缺血灶明显缩小,神经功能显著改善,而且未发生有症状脑出血并发症。这项试验表明,小剂量rtPA与替罗非班联合治疗急性MCA闭塞是有效和安全的。其他许多试验也表明,替罗非班与小剂量rtPA 联合应用有效、安全且不会增高出血发生率。

1.2.2替罗非班与尿激酶联合应用

       替罗非班与尿激酶联合治疗的临床试验较少。Ihn等研究纳入13例急性脑梗死患者,其中11例为颈内动脉或MCA闭塞,2例为基底动脉闭塞,平均NIHSS评分为18分,从发病到替罗非班静脉治疗的平均时间为135 min,从发病到动脉内治疗的平均时间为180 min,平均尿激酶用量为20万u。 结果显示,11例患者实现血管再通(TIMI 2~ 3级),未发生相关并发症和有症状脑出血,平均 NIHSS评分为6.6分,在3个月随访期间有2例患者死亡(15%)。

2 替罗非班在缺血性卒中血管内治疗中的应用

       缺血性卒中的血管内治疗方法主要包括颅内外动脉支架置人术、动脉溶栓、机械取栓或联合支架置人治疗。

2.1 替罗非班在颅内外动脉支架置人术中的应用

       在各种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药中,替罗非班能早期达到最佳的血小板抑制作用。因此,对于氯吡格雷和阿司匹林抵抗的患者,替罗非班可能提供了另外一种合适的治疗选择,或许会成为临床上第3种常用的抗血小板药。

2.2替罗非班在缺血性卒中动脉溶栓中的应用

       在动脉闭塞性脑血管事件中,早期进行血管内治疗使血管再通可使获益更多并降低病死率。与静脉内应用替罗非班相比,动脉内应用更具优势,其药物浓度较高,而且用药总量减少。 Baik等在MCA闭塞患者静脉rtPA溶栓或血管自发性再通后,经动脉注入替罗非班,分别测量术前和术后患者闭塞血管远端血流量和血管狭窄情况。结果显示,在经动脉注入替罗非班40 min后,所有患者原闭塞血管内迟缓的血流速度明显变快,且无患者发生出血。因此,对于血管部分再通而血流 缓慢的脑动脉,动脉应用替罗非班对于改善血流和防止血管再次闭塞是安全和有效的。Kwon等纳入16例动脉溶栓治疗效果不理想的患者,将替罗非班经动脉注入闭塞血管处,动态观察血管再通、脑出血、死亡和神经功能恢复情况。3个月时的随访显示,13例患者实现血管再通,2例发生脑出血,1例无明显变化。该试验提示,常规剂量的替罗非班动脉内注射作为动脉溶栓的一种辅助治疗方法似乎是可行的,但需要进一步探讨替罗非班的最佳剂量。

2.3替罗非班在缺血性卒中机械溶栓中的应用

       药物溶栓是治疗急性缺血性卒中的有效方法,但治疗时问窗、出血风险、溶栓后无效血管再通以及相关并发症事件使其受到很大限制。因此,延长治疗时间窗、降低颅内出血风险、使用相应的器械来提高血管再通率、缩短血运重建术所用时间并提高有效血管再通率是共同的追求目标。许多研究表明,对于急性缺血性卒中,早期机械取栓或联合溶栓安全有效,可使前循环治疗时间窗达至1.16 h,后循环时间窗达到12 h。 Mangiafico等应用动脉内尿激酶和机械碎栓联合静脉注射替罗非班治疗11例急性缺血性卒中患者,其中10例3个月时改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分0~2分,仅有1例转归不良。Kim等对16例急性缺血性卒中患者机械溶栓后动脉给予替罗非班,结果显示,机械溶栓联合替罗非班安全有效,能降低溶栓治疗后的再闭塞率。 M6hlenbruch等对24例急性基底动脉闭塞患者进行的分析显示,静脉溶栓或机械取栓联合替罗非班治疗的血管再通率较高,颅内出血风险较低。

2.4替罗非班在缺血性卒中动脉溶栓联合支架成形术中的应用

       很多急性脑血管闭塞患者在动脉溶栓联合支架置入术后,原闭塞处由于原位血栓再次快速形成而发生再狭窄或闭塞,其主要原因是由于术中球囊扩张对血管壁产生的压力导致粥样硬化斑块破裂以 及动脉内膜和内膜下成分损伤,引起强烈的血小板活化,诱发血小板聚集和急性血栓形成。 Zhao等研究显示,动脉或静脉溶栓成功后16%~34%的患者出现血管再次闭塞的情况。对于原发性闭塞性脑血管事件以及动脉溶栓联合支架术后新鲜血栓形成的患者,可考虑超选择动脉给予GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药,有助于在病变区保持溶栓药的高浓度,可使闭塞血管再通率明显升高,有效缓解症状,降低病死率和致残率。Suh等在急性颅内动脉闭塞再通及支架置入术中经动脉内注入替罗非班,结果显示,血管再通率较高,再闭塞率较低,且出血并发症少见。 然而,也有研究显示,在溶栓联合支架置人术治疗时应用替罗非班会增高颅内出血发生率。例如, Kellert等研究显示,在溶栓联合支架置入术治疗时应用替罗非班会增高致死性颅内出血和转归不良的风险。不过,该试验存在一些局限性:一是为非随机试验设计;二是替罗非班并非都是单纯支架置入后给予,有些患者在应用替罗非班时本身已存在内皮损伤,因此不能否定替罗非班的安全性。 Stampfl等在急诊颈动脉支架置入术前和术中均应用替罗非班,虽然血管再通率较高,但颅内出血发 生率也较高,可能与术前开始应用替罗非班以及合并其他药物等有关。相比之下,Malik等在溶栓联合支架成形术前避免使用替罗非班,只在术后应用替罗非班,颅内出血并发症明显减少。 尽管如此,GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药与血管介入疗法的联合应用能明显提高血管再通率和降低血运重建过程中的病死率。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药为 神经血管内支架治疗的应用和血栓形成的预防提供了重要保证,尤其对于急性血栓形成治疗过程中需要急诊置入支架且无药物准备的患者,这些药物较其他抗血小板药更具优势。

       由于缺乏大样本临床研究资料的支持,因此替罗非班应用于脑血管病和介入治疗中的观点是建立在治疗心绞痛和心肌梗死的基础上的。与现有的其他2种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药相比,替罗非班更稳定、半衰期更短和出血性事件风险更低,使其成为更为合适的脑血管病治疗药物。然而,替罗非班治疗急性缺血性卒中的疗效、安全性以及药物剂量等问题尚需大样本随机对照研究进一步验证。

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