尊敬的刘教授：

    您好！北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

    我在网上看到您和患者的沟通的文章，好感动！现在还有您这样好的医生，太少啦！今天我冒昧给您写信，求您百忙当中回信，求您啦！

我妻子1955年生。1986年曾患血紫质病，经上海瑞金医院唐振铎教授确诊并治疗缓解，1987年8月出院至今未复发。1999年8月子宫肌瘤次切除后痛风第一次发作，大脚趾关节疼痛难忍，后间隔2~3年偶尔发一次，每次发作时吃秋水仙碱缓解。2009年12月化验血尿酸524.3 μ mol / L，2010年5月痛风频繁发作，最多的一个月发作3次，发作时吃秋水仙碱才缓解，现在大脚趾关节处向外凸出，穿鞋都有影响。西医改吃苯溴马隆片，但皮肤多处瘙痒难忍，停药；2010年9月至2011年10月20日，中医治疗一年，期间肝指标超标：丙氨酸氨基转移酶167U/L，门冬氨酸氨转移酶114U/L，谷氨酰转肽酶118U/L，血管紧张素转化酶79.00。中药调整后，上述指标恢复正常；但中医治疗痛风疗效仍不佳，而停止服中药，改吃美国的素食胶囊一年半，痛风没发作，但尿酸指标居高不下，最近又犯了，服秋水仙碱才缓解，但这总不是办法，因为吃药，药物总有副作用——肝、肾受损害。妻子的病一直困扰着我，怎么办？

另外，妻子2009年10月开始患高血压，吃苯磺酸左旋氨氯地平片降压，2010年9月改吃缬沙坦胶囊降压至今。                                           

怎样能既降尿酸又减少副作用，您有什么好办法？刘教授，我真是没辙了！请您指点，谢谢！

                               嘉兴教育学院教师傅先生

                                                            2014.7.31           

回复

傅老师：

您好！感谢您对我的信任！由于近期筹办第四届东方痛风论坛和全国疑难病培训班和风湿病高研班，很难抽出时间回复信件。

根据你来信,总结你妻子的病史特点如下：①中年女性，有遗传代谢病血卟啉病；②痛风反复发作病史15年，近年来发作频繁，最多时1个月发作3次；③发作时服秋水仙碱可缓解；④血尿酸长期居高不下；⑤有痛风石形成（大脚趾向外凸出，穿鞋有影响）；⑥肾功中重度损害（按女性、年龄59岁、体重50kg和血肌酐140umol/L计算，内生肌酐清除率为25.5ml/min）；⑦曾有药物性肝损害；⑧合并高血压。

你爱人同时有卟啉病、痛风、高血压和肾功能不全四种疾病。卟啉病与后三种疾病的相关性不大，而痛风与高血压属于姊妹病，很多痛风患者伴随高血压，很多高血压患者有痛风，高血压和痛风均可导致肾功能不全，高血压导致肾小动脉硬化引起肾功能不全，而痛风因尿酸盐结晶沉积在肾间质导致肾功能不全。

卟啉病与痛风合并很少见。卟啉病多因遗传缺陷造成血红素合成途径中有关的酶缺乏导致卟啉代谢紊乱而发生的疾病，分遗传性和获得性两大类，主要表现为光敏性皮炎、腹痛和神经精神障碍。最常见的类型是迟发性皮肤卟啉病和红细胞生成性原卟啉病，前者因尿卟啉原脱羧酶缺乏或活性下降使尿卟啉堆积导致的，后者因亚铁螯合酶活性低下，原卟啉原IV水平升高而引起的，为常染色体显性遗传，均表现为日晒后曝光部位的疼痛、烧灼感，出现红斑、水肿、风团，严重者可出现水疱、血疱、糜烂和结痂。卟啉病的治疗包括忌酒，这也是痛风患者所必须的，另外，可使用羟氯喹或β胡萝卜素来降低光敏感。

一般来说，没有绝经的女性患痛风很少见。治疗上，她有一定的特殊性，既要治痛风（降低痛风石形成，促进溶解，防止痛风发作）、也要治卟啉病和高血压，还要考虑到她曾出现过药物性肝损害，使用药物尽可能对肝脏毒性小的药物。

对于并发症多的患者，尤其强调非药物疗法，即严格控制高嘌呤饮食、软饮料和果糖，禁饮酒，多饮水（饮水量应使24小时尿量超过2000ml）和碱化尿液（口服碳酸氢钠和/或苏打水，使尿pH值维持在6.2~6.8）等。其次要重视痛风急性发作期的治疗和控制血尿酸持续达标，以下我就谈谈目前这两个方面的常用药、选择原则和注意事项。

痛风急性发作期控制症状的用药包括非甾体抗炎药、秋水仙碱、糖皮质激素和生物制剂等。（1）非甾类抗炎药：是控制痛风急性发作症状的首选药，除过敏、肝肾功能不全、外周血白细胞和血小板明显降低、消化道活动性溃疡或长期服抗凝药外，绝大多数患者应首选非甾类抗炎药。因中小剂量阿司匹林可使血尿酸明显增高，故应选除阿司匹林外的其他非甾类抗炎药。无证据表明，一种比另一种非甾类抗炎药对痛风急性发作的疗效更好。常用的这类药物包括双氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、塞来昔布、依托考昔等。使用非甾类药物时，应在发作的头1-2天予最大量，待症状得到一定缓解后迅速减至常规量，疗程4-10天。因疗程短，多数患者的耐受性良好，对正服用降压药和利尿剂的老年患者及合并痛风肾病的患者均需监测肾功能。注意两种以上的非甾类抗炎药不能同时合用。（2）秋水仙碱：仍是痛风急性发作的一线用药，主要适于非甾类抗炎药有禁忌或不能耐受（如消化道溃疡或出血）、而肝肾功能或骨髓功能正常的患者。对于肝肾功能正常且剂量适当的情况下，秋水仙碱对痛风的治疗还是相对安全有效的。目前，因副作用问题，已摒弃了那种“一个小时服用一片”的大剂量疗法，代之以低剂量治疗方案(即每日2~3次，每次1片)。因起效相对较慢，可在开始时联合非甾体抗炎药或激素。对于需要长期使用秋水仙碱的患者来说，预测秋水仙碱毒性的最佳因素是肌酐清除率，出现毒性患者的肌酐清除率多小于50ml/min，因此其正常稳定剂量应根据肾功进行调整：肌酐清除率>50mL/min、35-50mL/min和10-34 mL/min的剂量分布是每日2次、每日1次和每2-3天1次，每次均为1片，而<10 mL/min或有严重肝损害者禁用，以防骨髓抑制和神经性肌病。（3）糖皮质激素：适于不能耐受非甾类抗炎药或秋水仙碱、有肝肾功能不全或心衰者。如仅累及1-2个关节，可关节腔内注射复方倍他米松或曲安奈德。对于多关节受累者可肌注复方倍他米松，也可口服泼尼松0.5mg/kg  2-3天，之后每1-2天减少5mg，10-14天渐减完。糖皮质激素不适于长期使用。（4）生物制剂：经上述药物治疗仍不能控制痛风的急性发作可用生物制剂，包括抗肿瘤坏死因子或抗白细胞介素-1生物制剂治疗，疗效很好，但使用前需排除感染（尤其是结核）、肿瘤和充血性心衰等。总之，可共选择治疗痛风急性发作的药物比较多，主要根据患者的临床特点、合并症及经济状况等进行选择。其治疗成功的关键不在于选择何种药物，而在于使用药物的时间是否足够早，使用越早，越能有效控制症状，最好在发作头24h内使用。对于疼痛评分≥7分（最高10分），尤其多关节受累者，推荐起始治疗为联合治疗，包括：秋水仙碱+非甾类抗炎药；口服激素+秋水仙碱；关节腔内注射激素+口服激素或秋水仙碱或非甾类抗炎药，但不推荐非甾类抗炎药联合激素。另外，建议痛风急性发作时应冰敷，而非热敷，以减轻疼痛和肿胀。首次急性发作时不能开始加降尿酸药，而是需待急性发作完全控制后加用，以免发作期延长，但对于已使用了稳定剂量的降尿酸药再次急性发作时，则不再停用该降尿酸药。但对于无明显间歇期或正在使用强力降尿酸药者，则需持续使用非甾类抗炎药或秋水仙碱4~6周，甚至半年以上，以控制其频繁发作。

控制血尿酸持续达标是痛风治疗成功的关键。所有患者经生活调理仍不能使血尿酸降低到420umol/L以内，应予药物治疗。降尿酸治疗目标为血尿酸360umol/L，对有痛风石的慢性痛风应降到300umol/L以内。降尿酸药可分为促尿酸排泄、抑制尿酸合成及促尿酸分解药三大类。国内专家认为：对于60岁以下、肾功正常或轻度损害(肌酐清除率>50ml/min)、无痛风石和肾结石、正常饮食下24小时尿尿酸低于700mg的患者，应选择排尿酸药如苯溴马隆。而对于有中度以上肾功损害(肌酐清除率<35ml/min)、普通饮食情况下24小时尿酸量大于800mg、或有痛风石的患者应选抑制合成尿酸药(如别嘌醇或非布司他)或促进尿酸分解药（普瑞凯西）。总体来说，疾病早中期以选促尿酸排泄药为主，疾病中晚期以选抑制尿酸合成或促进尿酸分解药为主。2012年美国风湿病协会痛风治疗指南推荐抑制尿酸生成的别嘌醇或非布索坦单药为首选药，如果有禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药，但肌酐清除率＜50 ml/min者不宜用。（1）别嘌醇：推荐初始剂量≤100 mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50 mg/d）； 每2~5周渐加量；维持最大治疗剂量（＞300 mg/d）使尿酸降至目标值以下。建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型，因为汉族人群HLA-B*5801基因频率较高，该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一。（2）非布索坦：降尿酸作用明显强于别嘌醇，尤适于有尿结石不能充分水化、尿酸产生过多、促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的患者。非布司他2008年在欧洲上市，2009年在美国上市，2013年中国上市。目前美国和欧洲均将其列为一线降尿酸药，其具有强效、安全、轻中度肾功能不全者不需调整剂量等优势，初始剂量每日1次，每次40mg，根据监测血尿酸结果调整剂量。（3）促尿酸排泄药:丙磺舒的不良反应和药物相互作用较多，且对肾功能要求更高，故临床上使用要慎重，而苯溴马隆对肾功能的要求可放宽到肌酐清除率>25 ml/min，使用相对安全，但仍需注意水化，有肾结石者为禁忌。（4）促尿酸分解新药:普瑞凯希降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者。不过，价格昂贵、输液反应和使用初期痛风的频繁发作限制了其广泛应用，且目前国内尚无该药。（5）“一箭双雕”药:根据痛风患者所并发的疾病来选择,如高血压的痛风患者可选择氯沙坦或氨氯地平，伴高血脂症的痛风患者可选择非诺贝特或阿托伐他汀，两者降血脂的同时也降尿酸，前者适于以甘油三酯增高为主者，后者适于以胆固醇增高为主者。不过，这些具有“一箭双雕”药的降尿酸作用较弱。对于顽固性高尿酸血症者经单一用药无效者，可联合不同作用机制的药物治疗，如氯沙坦和非诺贝特与抑制尿酸合成药，或促尿酸排泄药与抑制尿酸合成药联合等。　

综上所述，并结合傅老师妻子的情况，建议：（1）长期加服碳酸氢钠1g ，每日3次，并根据尿pH值调整药量；（2）建议非布司坦 40mg，每日一次，或别嘌醇 100mg，每日一次（用别嘌醇前建议行HLA-B*5801基因筛查，阳性者避免使用），注意监测肝肾功和血尿酸情况，根据血尿酸水平逐渐调整剂量，以使血尿酸持续达标（目标血尿酸<300umol/L)；（3）可用小剂量秋水仙碱（0.5mg，隔日1次）来预防急性发作，发作时建议联合小剂量激素控制症状，无效者可用生物制剂包括抗白细胞介素-1和抗肿瘤坏死因子α制剂。应长期规律监测血尿酸及药物不良反应，在痛风症状、体征消失后，应继续坚持所有的治疗手段（包括饮食、生活方式干预及药物治疗），以保证血尿酸长期维持在目标值以下，以获取最大治疗效益，包括控制痛风发作，溶解痛风石，和延缓肾功能损害进展。

作为医生，我希望患者规律随访面诊，在专科医师的指导下进行治疗。祝愿傅老师的妻子早日康复

朱桂华 ( yeah-zhuzhu@163.com)     刘湘源 （liu-xiangyuan@263.net)   2014-9-6