分子靶向治疗又被称为"生物导弹"治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物。

靶向药物进入体内会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而对正常组织细胞影响很小。

其特点是高效、低毒，是一种理想的肿瘤治疗手段。

今天就和大家一起聊聊神奇的"生物导弹"。

什么是靶向治疗？

从理论上来说，人体正常细胞和肿瘤细胞在很多遗传学表达上存在不同，这些差异都可能作为靶点。

所谓的靶向治疗，就是通过分子靶向药物抑制这些靶点，阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，从而抑制或杀死肿瘤细胞。

在临床中，找到能影响肿瘤生长增殖，并有生物学效应的理想靶点还是比较困难的。但幸运的是目前针对乳腺癌的靶向治疗，已经发现了众多有效靶点（HER2，PIK3CA，AKT1，BRCA等），其中最广为熟知的就是HER-2。

HER-2阳性的意义是什么

HER-2，即人表皮生长因子受体-2，在乳腺癌的发展中，致癌基因HER-2在调控细胞生长、发育、分化中起重要作用。

临床上我们把HER-2过表达的乳腺癌称为“HER-2阳性乳腺癌”，它具有侵袭性强，恶性程度较高，进展较快，更易复发和远处转移的特点。这样的HER-2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%。

HER-2已成为临床评估乳腺癌恶性程度、预测术后预后风险的重要指标。

研究表明，HER-2阳性乳腺癌患者常规治疗后的生存率较HER-2阴性乳腺癌患者低将近一半。

HER-2基因曾被喻为是“粉红丝带上的黑蝴蝶”，在肆意散发着有毒的粉末。幸运的是，随着医学技术的发展，科学家们已经发现消灭这只“黑蝴蝶”的方法——抗HER-2靶向治疗。

抗HER-2靶向治疗

研究者发现，在化疗的基础上接受抗HER-2靶向治疗，HER-2阳性乳腺癌患者的复发风险降低了40%左右，死亡风险降低了近30%。

国际上经典的NSABP-B31试验证实HER2阳性患者应用靶向治疗后10年生存率提高了8%以上（8%数字看上去并不太大，可大家熟知的化疗也只是提高了3%-4%的生存率！）

所以目前国内外治疗都建议所有HER-2阳性乳腺癌患者接受抗HER-2的靶向治疗。

如何确定患者是否适合乳腺癌靶向治疗?

HER2阳性是确定靶向治疗患者的主要指标。

目前的检查方式有两种：免疫组化检测（IHC检测）与荧光原位杂交技术（FISH技术）。

一般来说，通过粗针穿刺或切除肿块取得乳腺癌病理标本，先进行免疫组化检测（IHC检测）：

• 如果IHC检测结果为“+++ ”，即确定该乳腺癌患者HER-2阳性，适合靶向治疗。

• 如果IHC检测显示“-”或“+ ”，则提示为HER-2阴性，不适合靶向治疗。

• 如果IHC结果为“ ++“，则需要FISH检测进一步确诊（临床对部分高危“+ ”患者也可进行FISH检测）。

FISH检测可更为准确的筛查出HER2阳性乳腺癌患者。

乳腺癌抗HER-2靶向药物有哪些

目前乳腺癌抗HER-2治疗药物主要有3类：

（1）第1类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

①曲妥珠单抗（trastuzumab）

• 曲妥珠单抗（赫赛汀）是全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体，与HER-2受体胞外Ⅳ区域特异性结合，抑制肿瘤细胞的生长，阻断肿瘤细胞的信号传递。

• 自1998年FDA获批以来，曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗方面均占主导地位。

• 四大经典实验HERA、BCIRG006、NCCTGN9831和NSABPB-31，通过严谨的论证奠定了曲妥珠单抗在治疗早期HER-2阳性乳腺癌的标准治疗的基石。

• 研究表明，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%，死亡相对风险降低约33%。

②帕妥珠单抗（pertuzumab）

帕妥珠单抗是第2个针对HER-2靶标的重组人源化单克隆抗体，与HER2受体胞外Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化。

帕妥珠单抗于2012年获批，目前也已经在国内上市并纳入医保。

帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（“妥妥”双靶）已经成为HER-2乳腺癌的新标准方案：

• 早期乳腺癌新辅助治疗：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗适用于作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，对HER2阳性、局部晚期、炎症性、或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）进行新辅助治疗。

• 转移性乳腺癌：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇适用于治疗既往未接受过抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

赫赛汀发明者Dennis Slamon教授

（2）第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为吡咯替尼、来那替尼、拉帕替尼。

• 吡咯替尼（Pyrotinib）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，与表皮生长因子受体（EGFR）的不可逆抑制剂，是我国原研药，被誉为“国药之光”。目前适应症为：联合卡培他滨治疗HER-2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

• 来那替尼（Nerlynx）是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB-2受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性早期乳腺癌。

• 拉帕替尼（lapatinib）是喹唑啉衍生物，可同时作用于EGFR和HER2两个靶点。拉帕替尼可透过血脑屏障，联合化疗用于乳腺癌脑转移患者。最常见的不良反应（＞20％）是腹泻，手掌-足底红斑，恶心，皮疹，呕吐和疲劳。

（3）第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为TDM1。

• T-DM1（赫赛莱）是曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛DM1偶连在一起的一种新型HER2靶向治疗药物。

• 它不仅具有曲妥珠单抗的靶向治疗作用及细胞毒物的抗肿瘤作用，更能促进细胞毒性药物与HER2表面受体结合，增强对肿瘤细胞的杀伤力，降低不良反应。

• T-DM1作为单药适用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

• 最常见的不良反应（＞25％）：疲劳，恶心，肌肉骨骼疼痛，出血，血小板减少，头痛，转氨酶升高，便秘和鼻出血。

抗HER-2靶向治疗注意事项？

• 抗HER-2靶向治疗最常见的副作用是过敏和心脏毒性。

• 只有不到1%的患者对曲妥珠单抗成分过敏，此类患者需永久停止使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。为预防过敏反应，首次使用前应使用地塞米松预处理。

• 使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的患者中，可能出现心脏功能减退的症状和体征。针对这种情况，靶向治疗前应做心脏射血分数评估，运用超声心动监测左心室射血分数（LVEF），在随后的靶向治疗过程中，每3个月进行一次心超检测，如果LVEF较治疗前下降≥16%或下降至50%以下，并较治疗前下降≥10%，则暂停用药。抗HER-2靶向药物的心脏毒性是可逆的，则停药后可恢复。

• 临床中出现严重不良反应的患者还是比较少见，靶向治疗的获益还是远大于副作用带来的影响。

随医疗医药业的不断创新和发展，乳腺癌靶向治疗精准度越来越高，我们期待有更多、更好的靶向药物可以给患者朋友们带来福音。

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