质子泵抑制剂（PPIs）自20世纪八十年代引入以来，广泛应用于反流性食管炎、消化性溃疡等胃肠道疾病，堪称消化科乃至全科医生的「杀手锏」。



然而，PPIs潜在副作用也逐渐引起临床关注，包括影响微量元素吸收，增加胃类癌、胃癌、骨折、肠源性感染、肺炎、心脑血管事件甚至慢性肾脏病（CKD）和痴呆的风险。



2017年，美国胃肠病学会（AGA）组织专家综述了长期使用质子泵抑制剂的风险和获益，并根据现有的研究证据提出了最佳实践推荐建议以指导临床。



长期使用PPIs有哪些潜在风险？



1.肾脏损伤：急性间质性肾炎（AIN）、急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏疾病（CKD）；

2.痴呆：PPIs可阻断V型ATP酶从而增加淀粉样蛋白Aβ的产生；

3.骨折：如低胃酸相关的钙或维生素B12吸收障碍，胃泌素诱导的甲状旁腺增生和破骨细胞液泡膜质子泵抑制等；

4.心肌梗死：PPIs主要经细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，后者可启动抗血小板药物氯吡格雷活性，PPIs可降低氯吡格雷的抗血小板效应；直接阻断血管一氧化氮合酶以增强血管收缩；

5.感染：低胃酸可引起胃和近端小肠内细菌过度生长（SIBO），非伤寒沙门菌属或弯曲杆菌属、难辨梭菌感染，肠壁渗透性和细菌移位引起的自发性细菌性腹膜炎，肺炎等；

6.微量营养素缺乏：低胃酸可引起钙、铁、镁、维生素B12等微量营养素的吸收障碍；

7.胃肠恶性肿瘤：PPIs易致幽门螺杆菌的广泛繁殖和高胃泌素血症。

哪些情况建议长期使用PPIs？


1.胃食管反流病（GERD）

多数患者根据症状间歇给药或按需给药能获得较好效果，指南推荐存在食管炎的患者应当每日服用PPIs，因其与安慰剂、组胺受体拮抗剂（H2RA）和按需给予PPIs相比，能减少食管炎复发。尚无研究表明，不坚持服用PPIs会增加Barrett食管风险。

此外，GERD出现食管狭窄的风险较低。因此，GERD治疗的首要目标是改善患者症状和提高生活质量，患者可根据自己的症状选择服药或停药。

2.Barrett食管

观察性研究表明PPIs能降低Barrett食管发展为食管癌的风险，但美国胃肠病学会（AGA）认为需谨慎评估Barrett食管患者长期使用PPIs的利弊，无反流症状的Barrett食管患者应认真考虑是否需长期服用PPIs。鉴于Barrett食管进展为食管癌的年发生风险为0.1%，服用PPIs降低食管癌发生的绝对获益也十分微小。

3.非甾体类抗炎药（NSAIDs）/抗血小板药物

指南推荐出血发生风险较高的NSAIDs或抗血小板类药物使用者（年龄>65岁、大剂量或多种NSAIDs、溃疡病史、同时服用抗血栓药物或糖皮质激素）需联合服用PPIs或米索前列醇。随机对照试验（RCT）表明，PPIs联合治疗能减少溃疡的发生及溃疡再出血风险。

4.消化不良

对于年龄≤55岁、幽门螺杆菌（H.Pylori）阴性或H.Pylori感染率<10%地区的消化不良患者可接受4～8周的PPIs治疗，复发患者可增加一疗程。指南虽未推荐长期服用PPIs，但认为对PPIs有反应的患者可自主选择是否服药。PPIs治疗功能性消化不良的获益稍低于前者。表1总结了AGA/ACG及FDA推荐长期服用PPIs的情况。

表1AGA/ACG及FDA推荐长期服用PPIs的情况


目前尚不能完全肯定或排除PPIs与CKD及痴呆的关系，因此，使用PPIs时，我们需保证其带来的获益大于风险，如必须使用PPIs，则采用最小剂量，并尽可能间歇给药。

临床实践如何建议？



1.GERD和酸相关并发症（如腐蚀性食管炎或消化性狭窄）患者需使用PPIs，以期短期治愈和长期症状控制。

推荐理由：PPIs对治愈食管炎和GERD症状控制是十分有效的，获益或多于PPIs相关风险。没有证据支持或反对PPIs用于黏膜愈合的无症状食管炎患者或PPIs疗程超过12个月。

2.非复杂GERD短期PPIs治疗有效的患者应随之尝试停药或减量。不能减量患者应考虑在长期使用PPIs前行动态食管pH值或电阻抗监测以区别GERD与功能性综合征。该方案主要用于那些多半是不典型症状或缺少GERD明显易患体质（如中心性肥胖、巨大裂孔疝）的患者。

推荐理由：短期使用PPIs对非复杂GERD效果良好。大部分非复杂GERD患者短期使用PPIs疗效满意，随后PPIs能减量到低于日常剂量。不能减量的患者面临终生PPIs治疗，可考虑行酸相关疾病筛查。然而，目前并没有高质量证据支持此推荐。

3.Barrett’s食管和症状性GERD患者应长期使用PPIs。

推荐理由：PPIs可获得明确的症状缓解，可能减缓Barrett’s食管进展。该类患者或可获得长期服用PPIs的净收益。

4.无症状Barrett’s食管患者应考虑长期使用PPIs。

推荐理由：PPIs可减缓Barrett’s食管进展的证据是低质量的，PPIs不良反应的证据也是低质量的。由于没有高质量的证据支持任何一方，因此该推荐是弱推荐，并应个体化决定。

5.NSAIDs溃疡相关出血高危患者若继续服用NSAIDs应使用PPIs。

推荐理由：PPIs对合理选择的NSAIDs患者溃疡相关出血的预防是十分有效的，该收益可能超过PPIs相关风险。

6.长期PPIs使用的剂量应周期性再评估以期最低有效PPIs剂量就可控制病情。

推荐理由：长期PPIs使用者通常接受了高于控制病情的必需剂量。PPIs减量通常是成功的，因此周期性再评估PPIs剂量以开具最小必需剂量处方是可行的。

7.长期PPIs使用者不应常规使用抗生素预防感染。

推荐理由：没有证据支持或反对PPIs长期使用者需要抗生素预防感染。

8.长期PPIs使用者不应超过推荐饮食摄入量（RDA）常规增加钙、维生素B12或镁的摄入。

推荐理由：没有证据支持或反对长期PPIs使用者超过RDA使用维生素或补剂。许多成年人几种维生素或矿物质低于RDA水平可合理增加摄入达到RDA标准，但与使用PPIs无关。

9.长期PPIs使用者不需要常规筛查或检测骨密度、血肌酐、镁或维生素B12水平。

推荐理由：没有证据支持或反对专门检测长期使用PPIs患者上述指标。这类筛查（如对铁或维生素B12缺乏）可以进行但没有被证实的获益。

10.不应基于潜在的风险去选择特定的PPIs制剂。

推荐理由：没有有力的证据可根据风险为PPIs制剂排序。

总之，目前可以减轻长期PPIs使用潜在风险的最佳方案仍是严格掌握用药指征，确需用药时最好能减到最小效应剂量。PPIs使用者和未使用者基线特征的差异给回顾性研究PPIs潜在不良反应带来挑战。

尽管目前研究众多，但证据的总体质量是低-极低等级的。因此，需要权衡长期使用PPIs的利弊，当PPIs被合理使用时是利大于弊的，被不合理使用时则适度的风险超过潜在的获益。目前还没有确凿的证据推荐特定的方案用于减轻PPIs不良反应。