前列腺癌穿刺活检的必要性~由于患者没有进行前列腺穿刺活检直接接受内分泌治疗所想到的北京大学肿瘤医院泌尿外科张宁

原因和问题

昨天门诊，连续三例前列腺癌患者，因PSA升高，核素扫描发现可疑骨转移，已经开始接受抗雄激素治疗的患者找我看病。这些患者无一例外均没有接受过前列腺穿刺活检，没有病理诊断，并且在治疗后症状再次加重。三例患者年龄分别为57，61及67岁，接受抗雄激素治疗的时间分别为6个月，3周和9个月。因为我无法了解患者的病理状态，仅仅能够按照常规、推测其应当接受的治疗，可能的预后。

对于高龄、身体状态极差、可能仅仅需要抗雄激素治疗控制患者排尿症状的患者，我完全同意可以省略前列腺穿刺活检这一步。但是我想提出一个问题，对于相对年龄低、身体状态好的患者，能否在接受抗雄治疗前稍等一周，做一个穿刺活检？没有前列腺穿刺活检、病理结果的抗雄激素治疗能够使患者受益多少？抗雄激素治疗后的病理对我们的治疗有多大的指导意义？

病理的意义

病理学是研究人体疾病发生的原因、发生机制、发展规律以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归的一门基础医学课程。正因如此，病理学一直被视为是基础医学与临床医学之间的“桥梁学科”，充分表明了它在医学中不可替代的重要作用，这是由病理学的性质和任务所决定的。

病理学既是医学基础学科，同时又是一门实践性很强的具有临床性质的学科，称之为诊断病理学或外科病理学。病理学诊断常常是以诊断为目的，从病人或从病人体内获取的器官、组织、细胞或体液为对象，主要任务是研究和阐明：①病因学，即疾病发生的原因包括内因、外因及其相互关系；②发病学，即在病因作用下导致疾病发生、发展的具体环节、机制和过程；③病理变化或病变，即在疾病发生发展过程中，机体的功能代谢和形态结构变化以及这些变化与临床表现（症状和体征）之间的关系——临床病理联系；④疾病的转归和结局等。

那好，如果病人给我们提出问题，我们没有可靠的病理，我们如何回答他们？

前列腺癌的病理（本人是外科医生，病理知识比较少，可能有不妥之处请海涵）

大多数前列腺癌是腺泡型腺癌。前列腺癌不常见的组织学变异型或类型约占前列腺发生癌的5% 至 10%。

导管腺癌

导管腺癌亚型是由内衬高、假复层柱状细胞的较大腺体构成。最初应用子宫内膜癌描述这一类，因为它与子宫内膜形态学相似。单纯导管腺癌占前列腺癌的0.2%到 0.8%。常见其与腺泡成分并存。许多研究表明导管腺癌具有侵袭性。一些研究报道中， 25% 到40%的病例确诊时已经有转移，五年生存率为15%至43%不等。即使活检中局限的导管腺癌也应有明确治的疗方案。尽管此肿瘤对内分泌治疗的反应不如腺泡型腺癌明显，但是抗雄激素治疗在一定程度上仍有助于缓解病情。

尽管保留了导管腺癌这一诊断术语以表示此型前列腺癌独特的临床和病理特征，导管腺癌的组织分级应该为Gleason 4 + 4 = 8。某些病例可见粉刺样的坏死，此时可将其等同于Gleason 5级前列腺癌。导管腺癌常呈多种结构类型混合存在，包括乳头状、筛状、单个腺体型和实性型。

在免疫组织化学方面，导管腺癌PSA和PAP强阳性。基底细胞特异性高分子量细胞角蛋白（通过34βE12检测）阴性，然而残留的导管呈34βE12阳性。导管腺癌常沿尿道播散，或侵入前列腺导管，伴或不伴间质浸润。其它侵袭方式类似于前列腺腺泡型腺癌，可浸润前列腺周围组织，转移到盆腔淋巴结和远处器官。导管腺癌更倾向于转移到肺和阴茎。

萎缩型腺癌

大多数前列腺癌细胞有丰富的胞浆。前列腺癌的一个少见变异类型是萎缩型腺癌，由于缺少细胞浆、表现很像良性萎缩。尽管普通的前列腺癌经治疗后可出现细胞浆萎缩（见前列腺癌治疗后的形态学），而萎缩型前列腺癌通常与治疗无关。

假增生型腺癌

假增生型前列腺癌类似于良性前列腺腺体，因为肿瘤性腺体较大，具有分支和乳头状内折。识别这一类型癌是需要根据许多腺体密集排列在一起的结构特征以及典型的恶性细胞核特点。有些假增生型腺癌由大量大腺体组成，它们几乎背靠背，腺体腔面直而平坦，细胞浆丰富。与其大小相似的良性腺体可有乳头状内折或萎缩。此型前列腺癌中一些腺体具有非典型性细胞，据此可进一步与良性腺体鉴别。用免疫组化证实基底细胞缺乏，对确诊假增生型腺癌很有帮助。

尽管假增生型腺癌形态类似良性腺体，但是可以与中间级别典型的前列腺癌并存，可以呈侵袭性生长（例如前列腺外浸润）。

伴有肾小球样特征的腺癌

具有肾小球样特征的前列腺腺癌特点是腺腔内可见呈球状的癌细胞簇，类似于肾小球结构。前列腺癌的肾小球样结构，代表了一种少见的、但鲜明的癌特异性生长方式。肾小球样特征可以作为诊断癌的一个有用线索，在一些具有挑战性的穿刺活检标本中这一特点尤为重要。这种生长方式通常见于高级别腺癌，常伴有前列腺外浸润。肾小球样特征还没有在任何良性病变或癌前病变中见到（包括增生和上皮内瘤变）。

泡沫样腺体型腺癌

泡沫样腺体型腺癌是前列腺腺泡型腺癌的一种变异型，其特点是癌细胞有丰富的泡沫状细胞浆，核浆比很小。虽然其细胞浆形态类似黄色瘤，但不含有脂质，而是空泡。此型前列腺腺癌不具有核增大、核仁明显等前列腺腺癌一些较为典型的细胞学特征，因此，常难以诊断为癌，特别是在活检标本中。泡沫样腺体型腺癌典型表现是细胞核小、深、浓染。细胞核通常呈圆形，甚至比良性前列腺分泌上皮细胞还要圆。此型前列腺癌的组织结构特点包括：密集聚集的腺体，和/或有浸润性的腺体，经常在腺腔中见到致密、粉染的无细胞分泌物。尽管泡沫样腺体型腺癌呈良性细胞学特点，然而，在几乎所有的病例中，它常与普通型前列腺腺癌的高级别成分并存，因此，泡沫样腺体型腺癌最好归为中间级别的癌。

嗜酸性型腺癌

嗜酸细胞型前列腺腺癌由含嗜酸性颗粒状胞浆的大细胞构成。肿瘤细胞核呈圆形或卵圆形，染色质增多，PSA染色呈强阳性。在超微结构检查中可见大量线粒体。已经有报道，该亚型癌具有Gleason分级高、PSA血清升高、以及与原发灶形态相似的转移灶。

淋巴上皮瘤样癌

淋巴上皮细胞瘤样癌是一种未分化癌，其特点是恶性肿瘤细胞呈合体型，伴有大量淋巴细胞浸润。恶性粘液性细胞PSA染色阳性。可伴有腺泡型腺癌。原位杂交显示EB病毒阴性。此型癌的临床意义仍然不明确。

胶样和印戒细胞型腺癌

当切除的肿瘤中至少25％有细胞外粘液湖时，即可诊断前列腺粘液腺癌。粘液腺癌（胶样癌）是前列腺癌最少见的形态学类型之一。与膀胱腺癌相比，前列腺的粘液腺癌很少含有粘蛋白阳性的印戒细胞。前列腺粘液腺癌生物学行为呈侵袭性。在最大例数的报道中，12例患者有7例死于肿瘤（平均5年），5例患者带瘤生存（平均3年）。虽然这些肿瘤对激素的敏感性不如非粘液腺癌，但是某些肿瘤对抗雄激素治疗仍有效。前列腺粘液腺癌易发生骨转移，晚期患者血清PSA水平升高。如何对前列腺粘液腺癌进行评分还没有达成共识。有些学者建议评为Gleason 8分，而其他学者建议忽略粘液成分，根据肿瘤结构特点对肿瘤分级。

鳞状细胞癌

鳞状细胞癌可以起源于尿道周围腺体或前列腺腺泡，后者可能源于基底细胞的不同方向分化。大约50％的腺鳞癌发生于内分泌治疗或放疗后的前列腺癌患者。前列腺鳞状细胞癌的发病率不足全部前列腺癌的0．6％。前列腺腺鳞癌更少见。鳞状细胞癌和腺鳞癌倾向于早期转移，尤其易骨转移。

组织学上，鳞状细胞癌必须要与前列腺的鳞状化生鉴别，后者可发生于梗死或激素治疗后。腺鳞癌的定义是指腺癌（腺泡型）和鳞状细胞癌同时存在。腺癌成分通常表达PSA和PAP，而鳞状细胞癌成分表达高分子量细胞角蛋白。

移行细胞癌（尿路上皮癌）

前列腺原发性尿路上皮癌的发生率不足成人前列腺肿瘤的1％。高达45％的浸润性膀胱癌的患者显示肿瘤累及前列腺。前列腺原发性尿路上皮癌通常位于近端前列腺管导管内。许多病例在诊断时已有局部浸润，并取代前列腺腺体。对于原发或继发的前列腺尿路上皮癌患者，一个最重要的预后参数为是否有前列腺间质浸润。具有间质浸润或前列腺外浸润的此类癌，预后不佳。

小细胞癌

前列腺小细胞癌组织学特点与肺小细胞癌相同。约50%的病例为小细胞癌和腺泡型腺癌混合性肿瘤。在个别前列腺小细胞癌中可见神经分泌颗粒。采用免疫组织化学染色技术，小细胞癌成分显示PSA和PAP阴性。前列腺小细胞癌甲状腺转录因子-1（TTF-1）是否是阳性尚有争议。

前列腺小细胞癌患者平均存活期不到一年。纯粹的小细胞癌和混合有腺癌的小细胞癌患者预后无明显差别。在前列腺腺癌进展过程中出现小细胞癌成分，表明疾病进展至终末期。

肉瘤样癌（癌肉瘤）

文献中关于此型肿瘤的命名及组织学来源存在很大争议。某些文献认为，癌肉瘤和肉瘤样癌是两种独立的疾病，主要根据是前者存在特异性的间叶成分。但是，由于二者的临床病理特征类似，且二者预后均很差，二者最好应视为一种疾病。前列腺的肉瘤样癌是一种少见的肿瘤，由恶性上皮和恶性梭形细胞和/或间叶成分组成。肉瘤样癌可在最初送检的病理标本中检出（同步出现），或患者可有接受放疗和/或激素治疗的前列腺腺癌病史。在大多数情况下，血清PSA水平在正常范围。确诊时常已有淋巴结和远处器官转移。5年生存率不到40%。

肉瘤样癌的大体表现往往类似于肉瘤。显微镜下，肉瘤样癌包含Gleason评分高低不等的腺性成分。其肉瘤样成分往往由非特异性的恶性增生梭形细胞组成。特异性的间叶成分包括：骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤和多种类型的异源性分化成分。肉瘤样癌应与伴有间质良性化生性骨或软骨的少见类型癌鉴别。免疫组织化学染色，上皮成分PSA和/或广谱角蛋白阳性，而梭形细胞成分中组织肿瘤标记阳性，有时也表达细胞角蛋白。

基底细胞癌

基底细胞癌罕见。前列腺基底细胞癌包括恶性基底样细胞增生（基底样细胞癌）和某种程度上类似于腮腺腺样囊性癌的肿瘤。由于这些病变非常罕见、没有统一的组织学标准、仅有少数病例有随访资料，难以对这些增生性病变进行分类。一般情况，基底细胞癌不进行组织学分级。有限的、关于的预后数据显示少数患者因基底细胞癌而死亡。这表明前列腺基底细胞癌是一种潜在的侵袭性肿瘤。

放疗后前列腺癌的评估

   放射治疗后，前列腺活检结果应分：无明显癌、有癌且显示无或仅有轻微放疗效果、有癌且显示明显放疗效果、或三者结合。虽然对列腺癌放疗后的病理有多种分级系统，但还没有常规推荐用于临床。

内分泌治疗后前列腺癌的评估

在前列腺根治术标本中，与未经治疗者相比，内分泌治疗可以导致前列腺癌体积显著缩小。一般来说，组织反应似乎与抗雄激素治疗之前肿瘤的生长方式及Gleason 评分有相关性。此外，在完全抗雄激素治疗后，形态学改变比单纯激素治疗（即黄体素释放激素类似物或抗雄激素治疗）更显著。残存前列腺癌浸润前列腺被膜、前列腺周围软组织及精囊腺、或转移到骨盆淋巴结、其表现与局限在前列腺内的前列腺腺癌有相似的治疗反应。

治疗后的肿瘤表现为肿瘤性腺泡皱缩。部分区域可见到被丰富的结缔组织分隔开的单个浸润性肿瘤细胞，腺腔内类晶体更为少见。由于空泡融合、细胞膜破损致渗透性改变引起细胞增大，使肿瘤上皮细胞胞浆透明。核染色质表现不一，从轻微浓缩状态到致密浓缩状态，前者几乎不能区别粗糙的染色质颗粒（异染色质）与纤细的染色质（常染色质），而后者相似于在细胞凋亡过程中观察到的染色质改变。正如在治疗后PIN中所表现的，所有上皮细胞层中容易发现凋亡小体。腺腔内可见巨噬细胞和脱落的上皮细胞。未经治疗腺癌的特征是肿瘤细胞核常呈多核仁，且核仁明显(平均直径1.47 μm)、核仁边集、出现核周空晕。在经内分泌治疗的病例中，核仁不清晰、变小、平均直径1.09 μm， 20%的肿瘤中，核仁的直径小于1.0 μm。治疗前呈筛状、实性/小梁结构形式(主要结构为Gleason 评分 4 和5)的肿瘤经内分泌治疗后显示核及胞浆改变不如在低级别腺泡里明显。 治疗后间质呈现毛细血管减少、不同程度的纤维化、不同程度的淋巴细胞浸润，其间常有肥大细胞、浆细胞，嗜酸性粒细胞浸润。有时会存在泡沫样组织细胞浸润，它难以与前列腺癌的透明细胞鉴别。

现已有报道，在激素治疗后，前列腺周围纤维化，正常结构层次不清，使手术治疗更加困难。患者在手术前接受激素治疗的时间越长，前列腺周围纤维化越严重。目前，对激素治疗后纤维化的程度和其特定部位，没有明确的定性和定量组织学研究 。根据初步的形态学评价，前列腺周围纤维化表现为穿插于前列腺被膜周围脂肪组织中的纤维结缔组织间隔增宽。在前列腺两侧、后部及精囊腺周围有时出现纤维结缔组织灶完全取代脂肪组织。这一特征不能排除代表肿瘤诱导间质增生的可能性，其间的肿瘤细胞在激素治疗后已退化。

因为治疗引起形态学改变，依靠标准的 Gleason 分级标准对残存前列腺癌进行分级是不准确的，因此不提倡应用。

总结一下

   病理学结果对我们医生、尤其是外科医生的指导意义极大，在有可能的情况下还是要尽可能的、在治疗前获得患者的病理结果。我们也都知道前列腺癌总体发展缓慢，等上一定时间做个前列腺穿刺还是应当的。

作者：

北京大学肿瘤医院泌尿外科  张宁