导语

平滑肌细胞（SMC）通过表型转换在动脉粥样硬化中起重要作用。

平滑肌细胞（SMC）通过表型转换在动脉粥样硬化中起重要作用；表型转换即SMC去分化、迁移和转分化为其他细胞类型的病理过程。但SMC如何促进动脉粥样硬化的病理生理仍未完全明确。


为了揭示动脉粥样硬化过程中SMC转分化的轨迹，并确定相关的治疗分子靶标，研究人员将小鼠和人动脉粥样硬化斑块的SMC命运图谱与单细胞RNA测序联合起来。此外，研究人员还在体外SMC衍生细胞中进行了细胞生物学实验，整合了人类基因组学研究，并进行了药理研究。


单细胞测序发现动粥中的多种SMC来源细胞类型，包括SEM细胞


结果发现，在动脉粥样硬化过程中，SMC会先转变为中间细胞状态，在人的颈动脉和冠状动脉粥样硬化斑块中也发现了这一现象。SMC衍生的中间细胞，被称为“SEM”细胞（干细胞，内皮细胞，单核细胞）具有多能性，可以分化为巨噬细胞样和纤维软骨细胞样细胞，并可返回SMC表型。维甲酸（RA）信号被鉴定为SMC到SEM细胞过渡的调节剂，并且RA信号在有症状的动脉粥样硬化患者中失调。


SEM细胞表现出复杂的分子和细胞特征



人类基因组学发现，对冠状动脉疾病的信号进行全基因组关联研究，信号在RA信号靶基因位点上富集，并与冠状动脉疾病风险等位基因和这些基因表达受阻相关。


激活RA信号可抑制SEM细胞标志物表达、抑制SMC向SEM转化和动脉粥样硬化



用全反式RA（一种用于急性早幼粒细胞白血病的抗癌药）激活RA信号传导，可阻止SMC转化成SEM细胞，减轻动脉粥样硬化负担，并促进纤维帽的稳定性。

总之，该研究显示，细胞特异性命运、单细胞基因组学和人类遗传学的整合为SMC生物学的复杂性增添了新见解，揭示了动脉粥样硬化性心血管疾病中SMC转化的靶向治疗的调控通路。