免疫治疗被誉为人类最有希望攻克癌症的治疗方法，在近几十年里获得了很多突破性的成果，其中很重要的成就便是免疫治疗中的CAR-T细胞疗法及免疫检查点抑制剂疗法中的PD-1/PD-L1抑制剂。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，自体嵌合抗原受体T细胞）原理是通过体外的基因改造，将CAR安装到T细胞上，进行体外扩增，最后回输到患者体内使其能够特异性识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。CAR-T细胞已经在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了较好的疗效。2017年，FDA先后批准了诺华的CTL019（kymriah）和凯特的Kte-C19（Yescarta）两款CAR-T产品在血液肿瘤中的应用。

免疫检查点分子（immune cheeckpoint）是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，肿瘤形成免疫逃逸。PD-1的全称是程序性死亡受体1，其广泛表达于免疫细胞，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1的主要配体为PD-L1。两者结合后就会抑制免疫系统，使免疫系统不再正常工作，也就无法遏制肿瘤细胞生长。只要控制住PD-1或PD-L1中的其中一个，不让两者结合，就可以让免疫系统继续发挥作用，从而控制肿瘤。目前，全球上市的PD-1或PD-L1抑制剂药物共有5个，其中PD-1抗体药物纳武利尤单抗(Opdivo）和派姆单抗(Keytruda)已经在我国取得上市资格。此外，还有多个国产的PD-1或PD-L1抗体药物正在研发中。

aPD1-MSLN-CAR T细胞疗法可高效杀伤异质性肿瘤细胞的同时避免对正常细胞的副作用，又能有效稳定表达免疫检查点抗体，是晚期实体瘤治疗的一种新方法，有望突破CAR-T治疗实体瘤的瓶颈，产品优势如下：

1.    可通过自分泌PD1抗体克服肿瘤微环境对CAR T细胞的抑制作用并激活内源性肿瘤特异性T细胞，避免T细胞衰竭。

2.    借助MSLN-CAR T细胞的肿瘤趋向性，在肿瘤局部高水平分泌PD1抗体，增强局部抗肿瘤免疫反应，与免疫检查点抗体全身用药相比，其系统毒性更低，安全性更佳。

现有一项由中国科技部资助的国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究（项目合同编号：2019YFC1316202）的子课题-“自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CAR T（aPD1-MSLN-CAR T）细胞治疗晚期实体瘤的探索性研究”正在我院（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）进行患者招募。符合条件的患者将有免费使用aPD1-MSLN- CAR T的机会。

要点提示

（1）年龄18-70岁，性别不限。

（2）经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤等。

（3）标准治疗失败的肿瘤患者。

（4）基于RECIST 1.1，有可测量病灶。

（5）间皮素在肿瘤组织阳性率≥50%，且膜表达明显；PD-L1阳性表达；肿瘤组织要求筛查前1年内标本，且取材后无化疗、放疗等，如无符合条件标本，需要重新穿刺活检做组织标本

（6）预计生存时间≥3个月。

（7）ECOG体能状态评分为0或1分。

研究者信息及联系电话

1. 主要研究者信息

单位名称：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心

姓名：董晓荣  教授

职称：主任医师

电话：027-85728022

通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心

研究咨询人员：卢晓黎

电话：13871244098

主要研究药品

aPD1-MSLN-CAR T细胞是通过非病毒基因转载技术，将表达PD1纳米抗体和靶向间皮素（MSLN）的嵌合抗原受体（CAR）的基因序列整合至T细胞基因组中，制备能够稳定表达PD1的纳米抗体的特异性识别并结合间皮素的CAR-T产品。产品通过静脉输注给药，回输的CAR-T细胞在识别肿瘤抗原后被激活，通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，同时释放PD1纳米抗体，与T细胞表面PD1进行结合，阻断PD1-PDL1信号，改变抑制性的免疫微环境，发挥协同作用杀伤肿瘤细胞。

研究依据和目的

间皮素高表达于多种实体瘤，如胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌。而PD1作为免疫治疗中的一个免疫抑制检查点，它主要的功能是降低肿瘤患者对T细胞介导的免疫治疗的敏感性；PD1抗体可以有效逆转PD1的免疫抑制效应，增强T细胞的活性和抗肿瘤功能。aPD1-MSLN-CAR T靶向间皮素阳性肿瘤，同时分泌PD1纳米抗体阻断肿瘤微环境PD1/PD-L1免疫抑制信号，增强aPD1-MSLN-CAR T及肿瘤浸润T细胞的抗肿瘤作用。

前期研究结果表明，体外实验aPD1-MSLN-CAR T细胞对于间皮素阳性的肿瘤细胞系具有显著的杀伤效应，同时体内实验也证实了自分泌PD1纳米抗体的MSLN-CAR T细胞治疗的有效性和安全性。在MHC I敲除的重度免疫缺陷小鼠肺癌和卵巢癌模型中， aPD1-MSLN-CAR T细胞治疗后D11，小鼠肿瘤体积减小超过80%，在21天的观察期内，小鼠活动状态正常，体重平稳。上述研究表明，aPD1-MSLN-CAR T细胞是一种治疗有效且安全性高的新治疗方法，适合进一步开展临床试验研究。

本研究旨在评价：aPD1-MSLN-CAR T治疗间皮素阳性的晚期实体瘤的安全性和耐受性。

研究试验设计

l  这是一项单臂、开放、剂量递增及扩展临床研究，旨在评价aPD1-MSLN-CAR T细胞治疗间皮素阳性的晚期实体瘤的安全性和耐受性。

l  试验范围：本中心

l  aPD1-MSLN-CAR T治疗流程图如下：

招募对象

入选标准：

（1）经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤等；

（2）标准治疗失败的肿瘤患者；

（3）年龄18~70岁，男女不限；

（4）预计生存时间 ≥ 3个月；

（5）ECOG评分0或1分；

（6）外周血单个核细胞采集术没有禁忌证，必须有非动员单采获得的足量细胞以供CAR-T细胞生产；

（7）间皮素在肿瘤组织阳性率≥50%，且膜表达明显；PD-L1阳性表达；肿瘤组织要求筛查前1年内标本，且取材后无化疗、放疗等，如无符合条件标本，需要重新穿刺活检做组织标本；

（8）器官功能良好：

a.         研究者评估有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗：中性粒细胞计数≥1.5×109/L、淋巴细胞计数≥0.5×109/L、血小板≥90×109/L、血红蛋白≥90g/L (7天内无输血或无促红细胞生成素依赖性)；

b.         总胆红素≤2倍正常值上限，转氨酶（AST、ALT）≤2.5倍正常值上限（如果肝转移为5倍正常值上限）；

c.         血清肌酐≤1.5倍正常值上限或估算的肾小球滤过率（eGFR）≥60ml/min/1.73m2[eGFR=186×（年龄）-0.203×SCr-1.154（mg/dl），女性在计算结果基础上×0.742]；

d.         国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍正常值上限；

e.         肺功能：≤ CTCAE 1级呼吸困难和在室内空气环境下SaO2≥ 91%；

f.          心脏功能：入组1个月内超声心动图或放射性核素活动血管扫描术（MUGA）评估左心室射血分数（LVEF）≥50％。

（9）至少有一个可测量的客观肿瘤病灶，且根据RECIST 1.1 标准适合评估肿瘤的治疗反应和进展；

（10）       有足够的理解能力，自愿签署知情同意书参加临床研究；

（11）       如果患者使用以下药物，需符合以下情况：

a.         糖皮质激素：CAR-T输注前72小时必须停止使用治疗剂量的糖皮质激素，然而生理替代剂量的糖皮质激素是允许的；

b.         免疫抑制剂：任何免疫抑制药物必须在入选前≥4周停止；

（12）育龄女性及所有男性受试者必须同意使用高效避孕方法至CAR-T输注后至少12个月，且直到2次连续的PCR检测显示体内不再有CAR-T细胞。

排除标准

（1）之前接受过针对间皮素的靶向治疗药物或细胞治疗；

（2）之前接受过针对PD1的靶向治疗药物；

（3）之前接受过任何基因治疗产品（包括CAR-T细胞治疗）或者任何国内外T细胞治疗的患者；

（4）有活动性细菌、病毒或真菌感染，且未能通过抗感染治疗控制（例如输注前≤72小时血培养阳性）；

（5）艾滋病毒、梅毒血清学反应为阳性、没有得到控制（活动性）的乙肝病毒或丙肝病毒感染者；

（6）患有正在接受治疗的自身免疫性疾病、器官移植等免疫相关疾病，或者长期使用糖皮质激素等免疫抑制药物患者；

（7）严重的心肺功能不全患者，有高血压且血压无法用药物控制正常，过去6个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会（NYHA）定义的III或IV级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定性心绞痛、或其它有临床意义的心脏病；

（8）具有可检测的脑转移患者，或现患或有中枢神经系统疾病史的患者，如癫痫发作、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；

（9）患有其他任何严重疾病，研究者认为可能影响患者的治疗、随访或评估。包括任何未被控制的有临床意义的神经、精神疾病、免疫调节性疾病、代谢性疾病及传染病等；

（10）先前或同时发生其他恶性肿瘤的患者，但以下情况例外：

a.         宫颈癌或乳腺癌的原位癌，经过治愈性治疗，在研究前至少3年没有复发迹象；

b.         原发性恶性肿瘤已经完全切除并完全缓解≥5年；

（11）研究治疗开始前4周内进行过抗肿瘤治疗（包括放疗，化疗、小分子、生物治疗或免疫治疗、其他研究药物）；

（12）妊娠期或哺乳期女性；

（13）由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，包括不可控的医学、心理、家庭、社会学或地理条件的因素；或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序。

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