二期梅毒以出现皮疹为特征，皮疹在硬下疳发生后的2~12周出现，有时在硬下疳愈合前就出现。也可能出现其他症状，这意味着感染已经扩散至全身。二期梅毒具有高度传染性。

皮疹可出现在全身各处皮肤和黏膜上，通常包括手掌和脚底处。
皮疹通常由小于2厘米的红棕色、小的、扁平或凸起的丘疹、斑片或斑块构成。这种皮疹可能看起来像其他更为常见的皮肤病。
皮肤黏膜上可能出现小的开放性溃疡。溃疡可能含有脓液。
皮疹通常在2个月内自行愈合，且不遗留瘢痕。愈合后，此处皮肤可能会变色。但即使皮疹已经愈合，梅毒病原体仍然存在，且仍具有传染性。
当梅毒已经扩散至全身时，可能会出现：

发热。
咽喉痛。
隐约感觉全身无力或不适。
体重减轻。
斑片状脱发，尤其是眉毛、睫毛及头发。
淋巴结肿大。
二期梅毒的神经系统症状，包括颈项强直、头痛、易怒、麻痹、不对称的条件反射及不规则的瞳孔。
潜伏阶段
如果不治疗，病情将会进展为梅毒的无症状潜伏阶段。在这一时期通常只能通过血液检查、患者病史或分娩先天性梅毒患儿来确诊梅毒。
梅毒感染在无症状的潜伏期同样具有传染性。
在潜伏阶段，无症状的患者会再次出现症状，意味着梅毒感染的复发。复发可发生多次。
处于潜伏期的女性梅毒患者如果妊娠，仍可能会将梅毒传播给她的孩子，也可能会发生流产或死胎，或者生下患有先天性梅毒的患儿。