原发性肝癌的放射治疗
2019年04月26日 【健康号】 微医科普君

张建东-主任医师 -山东省千佛山医院-肿瘤放疗科


2015年我国原发性肝癌发病人数为46.6万人,死亡42.2万人,超过世界原发性肝癌发病总数的一半。已有的指南、共识或规范未对原发性肝癌放疗的系列问题展开详细阐述,因此中华医学会放射肿瘤学分会等协会针对原发性肝癌的放疗部分进行了

论述。现整理要点如下,供各位医师参考。

肝细胞肝癌


1.推荐

(1)肝细胞肝癌患者无论肿瘤位于何处,都可以考虑外放疗可能带来的好处,但肝功能为Child-Pugh C是肝内病灶放疗的相对禁忌;(B1)

(2)小肝细胞肝癌不宜手术切除者,体部立体定向放射治疗(SBRT)与射频消融一样,作为不能手术的肝细胞肝癌的替代治疗手段;(B1)

(3)肝细胞肝癌窄切缘需要术后辅助放疗;(B1)

(4)对局限于肝内的肝细胞肝癌,接受介入栓塞化疗后有肿瘤残存者,外放疗可以补充介入治疗的不足,巩固疗效,延长患者生存期;(B1)

(5)肝细胞肝癌伴有门静脉或下腔静脉癌栓者,应给予外放疗;(B1)

(6)肝细胞肝癌肝外转移淋巴结、骨、肾上腺、肺、脑转移等),转移灶浸润、压迫导致的症状如疼痛、黄疸、咳嗽等,外放疗可以有效缓解症状,提高生存质量;(B1)

(7)肝功能为Child-PughA者,全肝耐受放疗剂量为28~30Gy(常规分割)或23 Gy(4~8Gy大分割),V30s60%。(B1)


2.外放疗

(1)对不同病期的肝细胞肝癌都可以获益

①SBRT可作为不宜手术切除小肝癌的替代治疗手段。

②SBRT是肝癌患者肝移植前肝源等待期间的一种安全有效的衔接治疗,能够在移植前缩小或控制肿瘤,提高生存获益。

③介入栓塞化疗(TACE)结合放疗可以弥补单纯TACE的不足。

对局限于肝内的不能切除的肝细胞肝癌病灶,如果TACE后油沉积不佳,结合外放疗可以提高疗效。尤其是肿块>5cm的病灶,TACE很难达到肿瘤完全缺血坏死。这是由于大的肿瘤存有肝动脉与门静脉的双重血供,TACE即使将肿瘤的供血动脉完全栓塞,门静脉血供仍存在,不能完全阻断肝内肿瘤供血,致使肿瘤残留,而残留的肿瘤细胞则是日后复发、转移的根源。

④外放疗成为肝外转移灶的优势治疗手段。


(2)肝细胞肝癌外放疗技术

①放疗靶区确定:

原发性肝细胞肝癌不仅会浸润周围的肝组织,还会通过淋巴管途径转移。因此,我们把肿瘤靶区视为两部分,一部分是肉眼或影像学上的可见病灶(GTV);另一部分是肉眼或影像学上看不见的病灶,需借助显微镜方能看到肿瘤细胞,或成为日后复发转移的常见区域,称为亚临床灶,如肿瘤边缘的微浸润灶和潜在转移危险的淋巴结引流区。放疗科医生把亚临床灶和可见病灶合在一起,统称为CTV。

肝细胞肝癌出现淋巴引流区转移相当少见,因此,CTV一般不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的患者,CTV应包括其所在的淋巴引流区。其余情况(如局限于肝内、癌栓、肾上腺转移、肺转移等)的CTV根据不同的照射技术,在影像学可见病灶的基础上外扩0~4mm。

肝内病灶的GTV勾画必须结合动脉相、静脉相互相参考;MRI对肝内病灶显示较清楚,PET-CT可以了解肝外病灶情况,GTV勾画应尽量参考多种影像学资料。肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力。在设计放射野时,尤其是大肝癌,最好能保留一部分正常肝组织不受照射,让这部分正常肝组织在大部分肝脏受到照射情况下得以再生。


②放疗剂量确定:

必须明确以下3个问题:肿瘤受量;肿瘤周围正常组织受量;非常规分割剂量如何换算为常规分割剂量。SBRT属于根治性放疗,最佳的剂量分割模式目前还没有统一的标准,文献报道的放疗剂量跨度很大,总剂量24~60Gy,分割次数3~10次。

我们建议在肝脏及周围脏器可耐受的前提下,尽量给予较高的照射剂量。对姑息性放疗的肝细胞肝癌患者,肿瘤的放疗剂量取决于全肝和(或)周围脏器的耐受量。肝脏放射耐受剂量视患者肝功能情况及每次的分割剂量有所不同。正常肝体积也是影响因素。

肝功能为Child-PughA者,3DCRT时常规分割放疗全肝耐受量为28~30Gy,或非常规分割放疗全肝耐受量为23Gy(4~8Gy/次),或常规分割放疗肝脏耐受量V30<60%;sbrt>700cm3<15 3="" gy=">800 cm3<18Gy分3次,这些剂量是安全的。肝功能为Child-Pugh B者,肝脏对射线的耐受剂量明显下降。由于亚洲肝细胞肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢进,导致胃肠道静脉扩张和凝血功能较差,胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG的推荐剂量。

非SBRT的低大分割外放疗,利用LQ模式将其放疗剂量换算为BED,有乙肝感染患者的肝细胞a/p比值取8Gy,肿瘤细胞a/β比值取12~15Gy,作为剂量换算参考。


③放疗技术的选择:

2DRT已成历史,3DCRT已经普及。实践证明,在肝脏呼吸动度<1cm情况下可以用C型臂加速器调强放疗不能手术切除的肝癌。HT的优点是适用于多靶区治疗,且具有较好的剂量学分布优势。SBRT主要适用于小肝癌,在大肝癌或癌栓上的应用也有所报道。质子、重离子等粒子治疗肝细胞肝癌已逐步开展,其不良反应小,但目前尚缺少疗效比较的临床研究。

理论上说,IGRT可提高治疗疗效,临床上已经有相关报道。HT最适合多发病灶的肝细胞肝癌患者。SBRT用于小肝癌的治疗,必须满足以下条件:4DCT的影像引导或肿瘤追踪系统;非常精确的体位固定;放疗前的个体化图像校正;放射线聚焦到肿瘤及肿瘤外放疗剂量跌落快。粒子治疗肝细胞肝癌已有不少报道。

呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中出现位移和形变的主要原因,器官运动引起的CTV内边界位置变化,称为ITV。目前,多种技术已用于减少呼吸运动带来的ITV变化,这些技术覆盖了肝癌放疗从靶区勾画到治疗评估的各个环节。以照射过程为例,常用技术包括门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术和4DCT技术等。不管使用哪项技术,利用腹部加压能够简单易行地减少肝脏的呼吸动度,腹部加压的部位应该在剑突与脐连线的上半部,可以最大程度减少肝脏的呼吸动度。

④是否需要结合其他治疗手段

a.与手术的结合:对局限于肝内的大肝癌如果不宜手术切除者,通过TACE、放疗的综合治疗,使肿瘤缩小或降期,可让一部分患者获得手术切除机会,从不能根治到获得根治。

对R2切除者的外放疗是否有生存优势未见报道;对肝门区的肝内肿瘤,手术切缘<1cm,术后辅助放疗可降低复发率,提高OS率和DFS率;对等待肝移植的肝细胞肝癌患者,放疗可以延缓肿瘤进展或降期,是安全有效的衔接治疗。

b.与TACE的结合:对伴有肝外转移者,可对肝内病灶进行TACE,肝外病灶进行外放疗,以减轻患者症状。肝内病灶TACE2周后便可以进行外放疗。

c.与动脉灌注化疗的结合:对中晚期肝细胞癌患者,外放疗结合氟尿嘧啶动脉灌注可能有生存获益。

d.与分子靶向药物的结合:肝内病灶放疗必须谨慎联合使用索拉菲尼。

e.放疗中抗肝炎病毒治疗:对于HBV-DNA阳性的肝癌患者建议应用核苷类药物(NAs)抗病毒治疗,并优先选择恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗,防止乙肝病毒复制活跃。


(3)放射诱发肝损伤的诊断:

对肝内肿瘤的放疗,可能诱发不同程度的肝损伤,轻者表现为Child-Pugh评分上升、转氨酶上升,严重者可以出现RILD。RILD是肝脏放疗的剂量限制性并发症,尤其是肝癌伴肝硬化患者。

RILD诊断标准仍然采用1992年Lawrence的定义,分典型性和非典型性两种类型:①典型RILD:碱性磷酸酶(AKP)升高>2倍,无黄疸,排除肿瘤进展导致腹水、肝肿大。②非典型RILD:转氨酶超过正常最高值或治疗前水平的5倍。

RILD必须与药物性肝炎、介入治疗引起的肝损伤、病毒性肝炎急性发作、梗阻性黄疸和肝内肿瘤进展等情况进行鉴别。一旦发生RILD,死亡率极高。因此,先前存在肝病的肝癌患者选择放疗时必须谨慎。


(4)随访:

肝细胞肝癌放疗后随访观察内容:受照射肿瘤的LC情况;正常肝组织的不良反应并给予及时处理;放射野外的肿瘤进展情况。放疗后1.5月随访1次,以后每隔3个月随访1次,2年后原发灶和转移灶都控制良好的情况下,每半年随访1次。

①影像学的变化:放疗过程中和放疗结束时肿瘤体积多保持SD,较少出现肿瘤缩小,尤其介入治疗后碘油沉积,肿瘤是否存活更加难定。肝细胞肝癌SBRT的疗效评价EASL标准要优于RECIST标准。评价SBRT真实疗效需要仔细连续动态观察,直到肿瘤进展。

受照射肝实质在CT上往往表现为边界清楚的低密度区,称为肝实质对放射线的反应;这个区域与周围肝实质界线清晰,增强CT时通常表现为门静脉期或延迟期增强。根据动态增强CT评价伴肝硬化患者放射诱导的肝实质反应,

开始的中位时间为治疗后3个月,高峰期为治疗后6个月,治疗后9个月开始消失,至少1/3患者在治疗后12个月甚至更长的时间保留这些变化。需要注意的是,这种变化不要误认为是LR,因为SBRT后肿瘤活性存在的时间与该时间窗

②实验室检查:放疗前后必须完成血常规、血生化、出凝血酶原时间等检验;如果肿瘤标志物(AFP、CA199、CEA)升高,也必须随访这些指标;HBV.DNA在放疗前必查,放疗后视情况(放疗前升高者,口服抗病毒治疗药物后需要监测,1次/月)。

③为排除肝外转移,有条件者可以推荐全身PET-CT检查。


肝内胆管细胞癌推荐

1.小的肝内胆管细胞癌不宜外科手术切除者,应该考虑SBRT;(C1)

2.不能手术切除的肝内胆管细胞癌,可以接受外放疗或放化疗结合的综合治疗;(B1)

3.对RO切除的肝内胆管细胞癌,不必术后辅助放化疗;R1或R2切除者术后放化疗可以延长患者生存期。(C1)


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