目前，在国内上市可用于风湿病治疗的生物制剂主要有以下3种：依那西普(Etanercept，益赛普)、英夫利昔单抗(Infliximab，类克)和利妥昔单抗(Rituximab，美罗华)。美国FDA批准益赛普的适应证包括类风湿关节炎（1998-11-2批准）、幼年类风湿关节炎（1999-5-27）、银屑病关节炎（2002-1-15）、强直性脊柱炎（2003-7-24）和银屑病（2004-4-30）。类克的适应证包括克罗恩病和瘘管型克罗恩病（1998-8-24）、类风湿关节炎(1999-11-10)、强直性脊柱炎（2004-12-17）、银屑病关节炎（2005-5-18）、溃疡性结肠炎（2005-9-15）和重症斑块型银屑病（2006-9-26）。美罗华的适应证包括B细胞非何杰金淋巴瘤（1997-11-26）、类风湿关节炎（2006-2-28）。北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

为了解这三种生物制剂治疗除以上适应证以外风湿病的情况，我们用Medline检索最近18年来的文献资料。检索词包括抗TNF、类克、益塞普和美罗华、自身免疫病及16种风湿病（狼疮、原发干燥综合症、系统性硬化症、皮肌炎、多肌炎、结节性多动脉炎、白塞病、韦格纳肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎、显微镜下多动脉炎、巨细胞动脉炎、冷球蛋白血症、结节病、成人斯蒂尔病、原发抗磷脂综合症和风湿性多肌痛）。

检索结果发现，共有8个RCT研究，54个非对照研究和若干病例报告(仅统计³10例的报告)。类克治疗562例、美罗华治疗463例和益塞普治疗285例。检索到的风湿病包括韦格纳肉芽肿 (261例)、结节病(219例)、干燥综合征(215例)、白塞病 (173例)、系统性红斑狼疮(172例)、成人斯蒂尔病(118例)、冷球蛋白血症(88例)和其他病(80例)。

了解这些生物制剂疗效和副作用等临床指标前，我们需掌握自身免疫病使用生物制剂的评价分级系统（包括推荐力度和证据水平），详见表1和表2。

表1   自身免疫病使用生物制剂的评价分级系统包括推荐力度

推荐

力度

  使 用

       好  处 

  风  险

         适应证

1

推 荐

RCT有明显差异(有效率>66%,评价例数>100例)

      —

难治性病例,off-label使用

2

尝试性推荐

(tentative)

有效率>66%

      —

仔细评价风险比,根据情况选用

3 

轻度推荐

(weak)

有效率33%-66%  

副作用过多(>33%)

威胁生命的情况,无其他选择下

4

不推荐 

RCT无明显差异,有效率<33%  

严重副作用

     不推荐

  

表2  自身免疫病使用生物制剂的评价分级系统的证据水平

证据水平

证据质量 

    支持证据的方法  

                 说 明

A 

高

RCT

         无明显缺陷

B

中

RCT

有明显缺陷:结果不一致;方法学有问题,间接或不精确

C

低 

开放试验,前瞻性病例研究

 

D

很低  

       病例报道   

证据至少有10例患者以上

 

为简明扼要地阐明这三种生物制剂对风湿病治疗的疗效、副作用、推荐等级和证据等级，以下均采用表格方式一一列出。

表3  生物制剂对系统性红斑狼疮的治疗

药物

研究类型

研究例数

有效率

 副作用

 推荐等级

美罗华

非对照(11)

   137

88%

18%

    3C

 

病例报道

   35

97%

  17%

    2D

 

表4 生物制剂对难治性狼疮肾炎的治疗

药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

美罗华

病例报道

   20

60%

45%*

      3D

 

表5 生物制剂对原发性干燥综合征的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

美罗华

非对照(5)

   58

91%

26%

      2C

 

病例报道

   11

100%

      9%

      2D

益塞普

非对照(1)

   15

27%

      7%

      4C

 

表6  生物制剂对原发性干燥综合征的RCT研究

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

好于安慰剂

          与安慰剂无差别

推荐

等级

类克(5mg/kg)

54/49(22wk)

¡-球蛋白增高,IgM增高

口干VAS,唾液基础流率, Schirmer试验,关节压痛和肿胀数,SF-36问卷(生活质量),唇腺活检病灶得分,化验(ESR,CRP)

        

  4A

益赛普(25mg)

14/14(12wk)

 ESR降低

口眼干(VAS),Schirmer 试验,VAS Bijsterveld 得分, IgG水平,肌痛和关节痛频率,活动能力水平,睡眠质量

  4 B

 

表7  生物制剂对冷球蛋白血症的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

美罗华

非对照(6)

   60例

87%

10%

       2C

 

病例报道

   28例

82%

      29%

       2D

 

表8 生物制剂对韦格纳肉芽肿的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

 副作用

   推荐

   等级

美罗华

非对照(6)

   49例

84%

27%

     2C

 

病例报道

   19例

95%

      11%

     2D

类 克

非对照(4)

   38例

76%

24%

     2C

 

表9  生物制剂对韦格纳肉芽肿的RCT研究

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

好于安慰剂

          与安慰剂无差别

推荐

等级

益赛普(25mg)

89/85(26wk)

     无

病情持续缓解(BVAS/WG=0),复发率和复发数,持续低水平病情活动(BVAS/WG<3)患者数,缓解患者百分比(BVAS/WG=0),BVAS/WG曲线下总面积,生活质量

  4A

 

表10  生物制剂对显微镜下多动脉炎的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

 副作用

 推荐等级

类 克

非对照(1)

   13例

77%

23%

       2C

 

表11 生物制剂对巨细胞动脉炎的RCT研究

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

好于安慰剂

          与安慰剂无差别

推荐

等级

类克(5mg/kg)

28/16(22wk)  

     无

复发患者比例,第1次复发时间,化验参数(CRP,ESR,IL-6),复发时激素累积量及平均量

  4A

益赛普(25mg)

8/9(48wk)  

第1年激素累积量

病情控制例数,不需用激素例数

  4A

 

                                         表12  生物制剂对白塞病的治疗研究

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

 副作用

   推荐

   等级

类 克

非对照(6)

   81例

83%

42%

       3C

 

病例报道

   52例

88%

  13%

      2D

 

表13  生物制剂对白塞病的RCT研究

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

        好于安慰剂

   与安慰剂无差别

推荐

等级

益赛普(25mg)

20/20(4wk) 

口腔溃疡和结节红斑数量减少或消失,脓疱丘疹数量降低 (有效率96%)

   生殖器溃疡数量减少

   针刺反应

 1B

 

表14 生物制剂对结节病的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

类 克

非对照(4)

   36

97%

14%

     2C

 

病例报道

   27

100%

   15%

     2D

益塞普

非对照(1)

   17

29%

   12%

     4C

 

表15 生物制剂对结节病的RCT研究

疾病

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

好于安慰剂

   与安慰剂无差别

推荐

等级

肺慢性结节病 

类克(3和5mg//kg) 

89/44(52wk) 

FVC的预期百分比增高, 胸片改善(网格状模糊阴影)

生活质量得分和气短,6分钟步行距离,狼疮样冻疮,其他肺部表现(团块、融合和纤维化得分)

1B

眼结节病

益赛普(25mg)

14/14(26wk)

         无 

眼科总体评价,视力

4C

 

表16 生物制剂对皮肌炎的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

美罗华

非对照(1)

   13例

69%

39%

       3C

益塞普

病例报道

   14例

21%

      14%

      4D

  

表17 生物制剂对风湿性多肌痛的RCT研究

生物制剂(剂量)  

治疗数/安慰组数(随访)

好于安慰剂

   与安慰剂无差别

推荐

等级

类克(3mg/kg)

20/27(52wk) 

     无 

复发患者比例,不再服激素患者比例,复发患者数,强的松疗程和强的松累积量

4A

 

表18  生物制剂对成人斯蒂尔病的治疗

使用药物

研究类型

研究例数

有效率

   副作用

 推荐等级

类克

非对照(3)

   29

90%

24%

  2C

 

病例报道

   20

85%

    30%

  2D

益塞普

非对照(2)

   22

68%

    27%

  2C

 

病例报道

   13

38%

    15%

   3D

 

最后，在生物制剂对原发抗磷脂综合征的治疗中，有美罗华治疗12例的病例报告，其有效率为92%，副作用为8%，推荐等级为2D。我们总结生物制剂对风湿病的Off-Label应用推荐及总体副作用发生情况见以下2个表（表19和表20）。副作用的总发生率为26.7%(350/1310)，主要为呼吸道和泌尿道的普通微生物轻度感染。与对照组相比，总体副作用、感染、严重感染、肿瘤和死亡发生率均无明显差别。

            表19   生物制剂对风湿病的Off-Label应用总结

 疾病

美罗华

类 克

益塞普

SLE

2C

-

-

原发SS

2C

4A

4B

原发抗磷脂综合征

2D

---

--

皮肌炎

3C

---

4D

巨细胞动脉炎

--

4A

3A

风湿性多肌痛

--

4A

--

韦格纳肉芽肿

2C

2C

4A

显微镜下多血管炎

--

2C

--

冷球蛋白血症

2C

--

--

白塞病

--

3C

1B

结节病

--

1B

4B

成人斯蒂尔病

--

2C

2C

 

 

表20   生物制剂治疗风湿病患者的副作用

 

类克  

益赛普 

美罗华

总计

患者数

562    

285

463

1310

副作用总计 

204(36.3%)

57(20%)

89(19%)

350 (26.7%)

感染 

121(21.5%)

62(21.7%)

47(10.1%) 

230(17.6%)

机会感染

11(2.0%)

结核(4),其他(7) 包括分支杆菌(1),念珠菌(1),单纯疱疹(1),军团菌(1),奴卡菌(1)

2(0.7%)

隐球菌(1),李斯特(1)  

4(0.8%)

隐球菌(1),单纯疱疹(1),水痘(1),多灶性进展性脑白质病(1)

  17(1.3%)

分支杆菌(5),真菌(5),病毒(5),李斯特(2),军团菌(1)

肿瘤

9(1.6%)

13(4.6%)

1(0.2%)

23(1.7%)

死亡

11(2%)

2(0.7%)

14(3%)

27(2.1%)

总之，生物制剂对风湿病的Off-Label应用总结如下：美罗华是狼疮、原发干燥综合征和冷球蛋白血症 (B细胞过度活化性疾病) 的首选，可谨慎地用于炎性肌病，以上疾病均不推荐用抗TNF制剂，美罗华还推荐用于原发抗磷脂综合征和韦格纳肉芽肿，轻度推荐用于难治性狼疮肾炎的治疗。抗TNF制剂对白塞病和成人斯蒂尔病有效，其中益塞普对白塞病更好，类克对ANCA相关性血管炎如韦格纳肉芽肿和显微镜下多动脉炎有效，但不适于巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛。类克可能对慢性肺结节病有效，而益塞普对眼结节病无效。

不过，以上的研究多为开放研究和病例报告，尤其是美罗华的临床应用。最近已有美罗华治疗SLE的RCT研究（Explore研究），其结果令人失望，并未达到预期的优于安慰剂对照的疗效终点。其原因可能是研究对象为病情相对较轻的活动性狼疮、以及试验组和安慰剂组均使用了较大剂量的激素(泼尼松0.5-1mg/kg/d)作为基线治疗,干扰了美罗华的疗效评估。因此，以上生物制剂的治疗主要适合于常规治疗无效或病情严重的难治性风湿病患者。