2019WCLC再现ALK黑马,克服阿来耐药,冲击一线二线,彰显1/2/3线全线实力!
2019年08月31日 【健康号】 刘波     阅读 8284

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自从2013年第一个ALK抑制剂上市后,ALK抑制剂的迭代升级非常迅速,陆续上市了第一代、第二代和第三代ALKTKI,使得ALK阳性患者的生存时间得到显著延长。在2019WCLC大会最新发布的摘要中,能够发现各代ALKTKI的傲人成绩。尤其是一匹黑马:布加替尼,成功克服阿来替尼的耐药局势并且占据后线保底的重要地位,可谓一骑绝尘。



2019WCLC大会,布加替尼堪比“劳拉”,逆转艾乐耐药,多线保底

2019WCLC大会摘要公布了布加替尼的两项重要研究结果。

No.1

布加替尼扭转阿来替尼耐药,ORR为56%

一项日本研究纳入9例ALK NSCLC患者,均接受过阿来替尼治疗;其中6例患者接受过≥2种ALK抑制剂治疗。每位患者予90→180mgQD的布加替尼治疗,耐受性良好,5例患者(56%)在第6周期结束时部分缓解,ORR为56%。试验证实90→180mgQD剂量的布加替尼在日本患者可耐受,后线治疗显示良好的抗肿瘤活性。而目前艾乐耐药后的药物推荐只有三代的劳拉替尼(后线有效率在39%左右),该研究提示艾乐替尼耐药后也可采用布加替尼挽救,而且疗效可观。表现出堪比三代后线保底的牛药体质!

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No.2

布加替尼后线保底,近一半患者布加替尼能用1年以上

摘要还公布了另一项真实世界研究,研究纳入92例克唑替尼耐药的ALK 肺癌患者,大部分(n=72)患者既往接受过克唑替尼治疗和≥1种二代ALKTKI治疗。只有20例患者既往只接受过克唑替尼治疗。中位随访时间为6.7个月。



对于既往接受过克唑替尼和≥1种二代ALKTKI治疗患者,布加替尼的中位治疗时间为8.3个月。该亚组中,64.8%的患者治疗6个月后仍继续服用布加替尼,49.3%的患者治疗12个月后仍在继续服用布加替尼。这项真实世界研究为布加替尼的后线保底提供了新的证据。

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布加替尼在此次WCLC大会上再添新用法,着实让人惊喜。纵览布加替尼出世以来的历史数据,在获得ALK克唑替尼耐药外的二线批准外,其目前在一线、二线最佳、三线都各有数据。同时还有很强的入脑能力,守躯入脑,彰显多线实力。



一线治疗,布加替尼全面碾压克唑替尼

今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示,布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼,为未达到vs9.8个月,1年PFS率也更高(67%vs43%)。

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布加替尼及克唑替尼的ORR为71%vs60%(P=0.0678),有获益的趋势。中位DOR为未达到vs11.1个月。颅内疗效方面,对于有可测量脑转移灶患者,布加替尼ORR完胜克唑替尼(78%vs29%),并且有11%达到了CR,而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优,为67%vs17%,CR率为37%vs4%。颅内PFS,布加替尼显著延长,为未达到vs5.6m。



二线治疗,疗效最佳,胜过阿来替尼

先看看布加替尼的二线经典试验ALTA。ALTA是一个随机的、多中心、开放标签的二期试验,纳入了222例既往接受克唑替尼只耐药的ALK 患者,随机分至布加替尼两个剂量组(90mg、QD与180mg/QD),用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。



结果发现,在ORR方面,180mg组比90mg组更佳(54%:45%)。

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在PFS方面,OS方面,180mg组均体现出了更好的疗效。PFS方面,180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月;OS方面,两者都未达到,而1年OS率方面,180mg与90mg组分别为80%、71%.在颅内转移患者人群中,独立审查委员会评估的180mg与90mg组ORR分别为73%和37%。



目前2代TKI的阿来替尼和布加替尼,二者都是从二线起家,常用于克唑替尼耐药后的治疗。二者哪个实力更强?一项MAIC研究专门将其进行了对比,该分析是基于ALTA试验(作为布加替尼疗效数据),以及NP28761和NP28763试验(作为阿来替尼疗效数据)的研究结果。MAIC研究对各项试验参数进行了调整,以增加不同研究之间的可比性。


No.1

布加替尼vs阿来替尼

ALTA对比NP28761,ORR方面,布加替尼(调整前为55%,调整后率为53%)高于阿来替尼(40%),但ORR的ORs值在没有显着差异;中位PFS方面,布加替尼(调整前16.7个月,调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.2个月),HR有显著差异;中位OS方面,布加替尼(调整前27.6个月,调整后27.6个月)高于阿来替尼(22.7个月),调整前HR有显著差异,但调整后HR无统计学意义。



ALTA对比NP28763,ORR方面,布加替尼(调整前为55%,调整后率为54%)高于阿来替尼(45%)),但ORR的ORs值在没有显着差异;中位PFS方面,布加替尼(调整前16.7个月,调整后17.6个月)高于阿来替尼(8.9个月),HR有显著差异;中位OS方面,布加替尼(调整前27.6个月,调整后27.6个月)高于阿来替尼(26.0个月),调整前和调整后的HR均无统计学意义。

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总结如下表,在重点指标PFS和OS,布加替尼明显优于阿来替尼,大部分的P值都有统计学差异。

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不只是一线、二线,布加替尼在其他2、3代TKI耐药后还能作为挽救治疗。



后线治疗,布加替尼强势保底,扭转二代、三代耐药

除了2019WCLC更新摘要,既往多项研究和案例报道显示,布加替尼后线挽救治疗疗效出色,可以扭转阿来替尼耐药,甚至是劳拉替尼耐药。


No.1

布加替尼克服阿来替尼耐药,DCR为67%

这项研究纳入了三个地区的患者,入组患者必须确诊为晚期ALK重排非小细胞肺癌,并且在阿来替尼治疗疾病进展后接受布加替尼治疗(无论阿来替尼作为几线治疗)。最终纳入了22例患者,中位年龄为55岁(22至76岁),女性占比59%。在开始布加替尼治疗前,5例患者(23%)既往接受过一线阿来替尼治疗;13例患者(59%)既往接受了两线ALK-TKI(克唑替尼和阿来替尼)治疗;4例患者(18%)既往接受了三线ALK-TKI治疗(克唑替尼、色瑞替尼和阿来替尼)。所有患者接受布加替尼的起始剂量为90mg/d,中位7天后调整为180mg/d。



22例患者中,18例有可评估病灶用于数据分析。研究发现,3例患者达到PR(17%),9例评估为SD(50%),另有三例患者在基线时无法测量的疾病但可评估肿瘤的反应:2例不完全缓解/非进展性疾病、1例进展。中位PFS为4.4个月,在17例使用布加替尼治疗后疾病进展的的患者中,有7例仅发生在中枢神经系统进展,治疗时间中位数为5.7个月。

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图A为18例患者较基线水平的肿瘤变化水平;图B为22例患者的PFS;图C为治疗持续时间


No.2

布加替尼克服劳拉替尼耐药,中位停药时间为7.5个月

2019ELCC公布了一项研究,该研究共纳入604例ALK阳性,67.2%的患者既往接受过ALK靶向药治疗的NSCLC患者,布加替尼中位治疗线数为3线。



其中既往接受色瑞替尼治疗进展的患者有249例,有46.3%的患者持续接受布加替尼治疗1年,有34.8%的患者持续接受布加替尼治疗1.5年。中位停药时间为10.33个月。



其中既往接受劳拉替尼治疗进展的患者有37例,有24.8%的患者持续接受布加替尼治疗9个月,中位停药时间为7.5个月。

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No.3

布加替尼3-6线治疗,总体生存时间超6年

BRIGALK研究探讨了布加替尼在真实世界中的后线使用疗效。共纳入的104例ALK 患者,既往经过2-5线ALK-TKI治疗后进展,其中91例患者可评估疗效。这些患者最初7天接受Brigatinib180mg/天,因副作用减量到90mg/天直至疾病进展或不可耐受毒性或死亡。



主要研究终点PFS为6.6个月,次要研究终点ORR,可评估患者的ORR为50%,DCR为78.2%。

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布加替尼治疗的患者中位OS为17.2个月,从确诊NSCLC开始,患者的总体中位OS为75.3个月。

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作为二代ALK抑制剂,布加替尼在一线治疗或二线治疗克唑替尼耐药的患者方面疗效喜人,更可贵的是,与另外两个二代药色瑞替尼、阿来替尼不同,布加替尼在后线保底治疗其他二代药耐药,甚至是三代药耐药的患者展现出独特的优势。




2代药入脑能力佳,布加替尼更是出类拔萃

布加替尼入脑效果强力,韩宝惠教授团队在ClinicalLungCancer杂志新发了一篇真实世界研究,再次佐证了该药强大的治疗脑转能力。



上海胸科医院的韩宝惠教授团队挑选了2013年1月-2016年12月期间在该院用1代TKI克唑替尼治疗后出现脑转移的ALK重排患者,对他们的后续治疗及疗效进行回顾性分析。患者在克唑脑转后主要使用的方案有三种,为继续用克唑替尼治疗(CBPD)、换用2代ALK-TKI和化疗,其中部分患者还加用全脑放疗(WBRT)或立体定向放疗(SRS)。



一共纳入了44例患者,其中14例在使用克唑替尼前就有脑转移,另外30例为克唑替尼治疗后新发脑转移。44例患者中有19例用CBPD(13例合并放疗),15例接受2代ALK-TKI(色瑞替尼3例、阿来替尼2例、布加替尼7例、国产药PLB1003例),其余8例用化疗(多西他赛,含铂双药或替莫唑胺),还有2例用支持治疗。



截至分析时间,CBPD组、二代ALK-TKI和化疗组的死亡率分别为53%、27%和88%。三种治疗方案中,2代TKI患者的生存情况最佳,从克唑耐药出现脑进展开始计算的中位OS(总生存期)为39.8个月,另两组中位OS为19.6(CBPD)和13.8(化疗)个月。从统计学分析,2代TKI的OS明显优于CBPD和化疗组,HR分别为0.33和0.17,P值分别为0.045和<0.001。

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研究中也对颅内疾病进展时间(IntracranialTimetoProgression,IC-TTP)进行了分析。CBPD、2代TKI和化疗组分别有85%、47%和100%的患者出现疾病进展(PD),其中2代TKI组的IC-TTP最长,达到了18.6个月,其余两组为7.6(CBPD)和3.3个月(化疗)。2代TKI组的IC-TTP明显更长,HR=0.31(CBPD)和0.18(化疗),P=0.003(CBPD)和<0.01(化疗)。在接受2代ALK-TKI的患者中,有无放疗(n=7,8)的IC-TTP并无差异(P=0.54)。

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亚组分析,共有7例患者在克唑替尼进展后接受了布加替尼治疗(4例合并放疗),这些患者的DCR(疾病控制率)达到了100%。在3例有可测量脑病灶的布加治疗患者中,颅内的ORR(客观有效率)为66.7%,DCR为100%。这7例用布加替尼的患者IC0-TTP更是达到了21.8个月,比使用2代TKI的总体人群IC-TTP18.6个月更高,也说明布加替尼的后线保底和入脑能力可能比同类的2代TKI更胜一筹。因此在研究总结中,韩教授团队也着强调布加替尼治疗脑转移确实优秀,即使不加放疗也可以较好地控脑,是ALK重排脑转移患者的后线优选方案。

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刘波
主任医师/教授
山东省肿瘤医院济南微...
消化肿瘤内科,消化肿...
常见肿瘤的化疗、靶向治疗、内分泌治疗、姑息治疗等综合治疗
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