银屑病治疗上的新手段----靶向疗法
2018年06月01日 【健康号】 刘军连     阅读 9789

银屑病是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病。由于银屑病皮损处免疫细胞增多,尤其是树突状细胞和T细胞,治疗银屑病有效的药物,如环孢素A是通过对T细胞的增殖及细胞因子产生的抑制来发挥作用,且整个基因组扫描显示银屑病相关的基因和mRNA与免疫系统高度相关,所以目前认为它是一种由辅助性T细胞为主介导的免疫性疾病,多种炎症细胞及细胞因子参与其发病过程。


        易感个体在诱发因素的作用下,凋亡细胞释放的自身DNA和自身RNA与银屑病皮损中过度表达的抗菌肽LL37 结合形成复合体,诱发浆细胞样树突状细胞激活,通过产生Th1型细胞因子诱导T细胞向Th1型细胞增殖分化。浆细胞样树突状细胞特异性亚型可产生TNF-α及促进一氧化氮合酶产生。活化的树突状细胞移行进入引流淋巴结,初始T细胞在IL-12和IL-23的作用下树突状细胞刺激分化成为Th1和Th17型效应细胞,经体液循环回流移行进入皮肤组织。T细胞产生大量的TNF-α、IFN-γ、IL-17等细胞因子,刺激角质形成细胞增生活化,产生一系列趋化因子和细胞因子诱导促炎症活动。其结果导致皮肤内出现大量炎症细胞的浸润,表皮角质形成细胞的过度增殖,真皮乳头微小血管的过度增生,临床上逐渐出现银屑病典型的皮疹—-鳞屑性红斑。


        从以上的发病机制可以看出,银屑病是T细胞介导的免疫性疾病,目前中重度银屑病可用光疗和系统治疗(包括甲氨蝶呤、维A酸、环孢素等),同时配合外用药。但有些患者对于传统的治疗疗效不佳、或不能耐受或存在禁忌症,需要开发和运用更具针对性、更为有效的靶向治疗的手段。

       由于TNF-α,IL-12/23,IL-17等炎症介质在银屑病发病过程中占有非常重要的地位,在过去的十几年间,包括TNF-α抑制剂(依那西普,英夫利西单抗和阿达木单抗)以及IL-12/23抑制剂(乌司奴单抗)等新的高选择性生物制剂在国外已被批准用于治疗银屑病。


英夫利西单抗(infliximab)为上世纪90年代被美国FDA批准应用于临床的肿瘤坏死因子人鼠嵌合IgG单克隆抗体,其适应症包括银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等。大量资料表明英夫利西单抗在银屑病治疗中显示快速、良好的疗效。目前中国已完成英夫利西单抗的Ⅲ期注册临床研究,一般给药2周后即可起效,第10周时,有81.0%的患者达到PASI 75。同时,对于甲银屑病,英夫利西单抗治疗50周后NAPSI平均改善率为56.3%~72.5%,44.7~48.2%的患者甲银屑病可达到完全清除。


乌司奴单抗是IL-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源化单克隆IgG1抗体。乌司奴单抗目前在中国已完成Ⅲ期注册临床试验,第12周时,有82.5%的患者达到PASI 75。在国际研究中,有68.7%的患者持续使用5年,且有63.4%(45mg)及72.0%(90mg)的患者维持PASI 75的疗效。


依那西普系全人源化的可溶性TNF-α受体融合蛋白,一般于给药后1到2个月起效。国际研究中,依那西普治疗12 周后,50 mg每周1次(或 25 mg每周2次)、50 mg每周2次治疗组达到PASI 75的比例分别为33%和49%。目前国内批准治疗银屑病的还有依那西普的生物类似物(益赛普)。国内益赛普Ⅲ期注册临床研究试验中( 25 mg每周2次),治疗组12 周后达到PASI 75的比例为83%。

阿达木单抗的Ⅲ期注册临床研究试验目前正在我国各地进行中。


       21世纪是生物制剂的时代。生物制剂以其安全、高效、简便等特性为许多临床领域的严重疾病的有效控制开辟了新的途径,也为广大中重度银屑病患者长期有效控制这一顽疾带来了新的希望。目前已经开始逐步受到广大临床医生和专家的关注和认可。随着我们运用生物制剂的临床实践的不断深入,熟悉这些新型药物在临床的联合治疗和序贯治疗的安全性和有效性尤为重要,这就需要我们在临床实践中不断积累临床数据,尤其是各种生物制剂在中重度斑块型银屑病的联合治疗和序贯治疗中的循证医学的证据。我们将会更为精准地驾驭它们,将其成为医者为患者造福的强有力的支持。


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