白癜风是一种以皮肤色素脱失为特征的慢性自身免疫性疾病，既往缺乏可有效复色的治疗方法，严重影响全球0.5%~2%人口的生活质量，疾病负担沉重。

那么，白癜风现有发病机制与治疗手段都有哪些？
近日，发表于American Journal of Clinical Dermatology的一项前沿研究就白癜风的主要发病机制及常见治疗方法进行综述[1]。让我们一睹为快吧！

破局有望，白癜风或实现疾病减负

白癜风作为一种黑素细胞选择性丧失的慢性自身免疫性疾病，可导致皮肤出现白斑。由于发病年龄广泛，且皮肤脱色或存在于可视区域，会对患者心理产生毁灭性影响。

2011年白癜风全球问题共识大会决定，将其分为节段型与非节段型白癜风，两种类型的治疗方式和预后不一，但普遍疗效不佳，或存在不良反应，且易复发。目前迫切需要具有针对性、安全性及持久有效的治疗方法。

基于上述情况，本篇研究通过PubMed检索了白癜风的发病机制及相关治疗方式，旨在对其进行全面综述。研究发现，鉴于对白癜风发病机制的了解不断加深，实现全新疗法指日可待。

5大要点，全面了解白癜风发病机制

关于发病机制，目前专家共识认为，白癜风作为一种自身免疫性疾病，其发生发展主要由氧化应激、免疫应答、遗传易感性和环境暴露等因素共同驱动，具体可分为以下5种：
1.遗传学
既往多项在欧洲和中国人群中进行的全基因组关联研究（GWAS）发现，近50个基因位点与白癜风明显相关，证实了这一遗传贡献。其中，部分基因位点共用于其他自身免疫性疾病，如甲状腺疾病是白癜风患者的常见合并症。
2.氧化应激
氧化应激在白癜风发病机制中的作用已被广泛接受。在应激反应中，机体受到多种有害因素刺激，促使黑素细胞释放活性氧（ROS），而ROS会损伤黑素细胞，扰乱黑素合成，引起局部或全身皮肤色素脱失，进而导致白癜风。此外，白癜风患者的黑素细胞本身可能存在缺陷，研究发现，在患者非皮损区域培养黑素细胞较健康对照组更为困难。
3.1型辅助T细胞（Th1）通路，干扰素-γ，趋化因子配体（CXCL）9/CXCL10
在白癜风发病机制中，干扰素-γ（IFN-γ）与JAK-STAT通路发挥重要作用。细胞毒性CD8+T细胞通过Th1通路产生IFN-γ，IFN-γ在体外直接诱导黑素细胞凋亡，抑制黑素合成，并通过JAK-STAT通路引起趋化因子CXCL9、CXCL10表达上调，且促进CD8+T细胞募集，最终导致黑素细胞破坏。因此，靶向JAK-STAT通路等新型疗法或可改善患者预后。
4.组织驻留记忆T细胞
组织驻留记忆T细胞（TRMs）在白癜风复发中起重要作用。在T细胞介导的免疫反应之后，TRMs经关键维持性细胞因子IL-15刺激，分泌穿孔素、IFN-γ和颗粒酶B，对黑素细胞产生细胞毒性作用，导致停止治疗后脱色复发。研究发现，采用抗CD122单抗靶向阻断IL-15通路治疗白癜风小鼠模型，可实现白斑复色。
5.WNT信号通路
WNT信号通路对黑素细胞的增殖分化至关重要。在采用WNT激活剂体外刺激后，E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达上调，T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）表达下降，且当采用WNT激动剂或GSK3beta治疗白癜风体外模型时，黑素细胞标志物表达增加，表明激活该通路或可诱导黑素细胞再生。

指日可待，JAK抑制剂携手潜在靶点步入治疗新时代

对于白癜风治疗方案的选择，取决于疾病类型（节段型vs.非节段型）、疾病阶段及患者偏好等诸多因素。以上因素结合治疗相关共识指南，使得白癜风治疗极具挑战性。现有常见治疗方式包括外用皮质类固醇、外用钙调磷酸酶抑制剂、口服皮质类固醇和光疗，详见图1。

图1 白癜风治疗方法NB-UVB 窄谱中波紫外线，PUVA 补骨脂素加长波紫外线，JAK Janus激酶
1.可考虑甲氨蝶呤、米诺环素、硫唑嘌呤或左旋咪唑。2.包括NB-UVB，准分子激光/灯，PUVA。可考虑添加银杏叶。3.包括外用皮质类固醇、外用钙调磷酸酶抑制剂、外用JAK抑制剂。4.可考虑阿普斯特。5.包括组织移植（表皮负压吸疱移植、刃厚皮片移植、微小/钻孔皮片移植）和细胞移植（自体培养表皮移植、自体培养黑素细胞移植、非培养表皮细胞混悬液移植）。对于难治性疾病也可考虑富血小板血浆或微色素沉着。6.包括NB-UVB，PUVA。可考虑添加银杏叶。7.包括外用皮质类固醇、外用钙调磷酸酶抑制剂。8.可包括甲氨蝶呤、米诺环素、硫唑嘌呤、左旋咪唑、阿普米司特、补充剂。9.包括漂白剂、激光、冷冻疗法或酚类物质。随着对JAK-STAT通路参与白癜风发病机制的深入了解，发现JAK抑制剂可为广大患者带来全新治疗选择。其中，JAK1/2抑制剂芦可替尼乳膏是首款获FDA批准用于体表皮损面积（BSA）≤10%的12岁及以上非节段型白癜风患者复色的疗法。
现已开展两项关键性III期临床研究，旨在评估外用芦可替尼乳膏对白癜风患者的安全性和有效性。结果显示，两项研究均达到了主要终点，证实芦可替尼乳膏组相比对照组，更多患者在治疗第24周时面部白斑面积评分指数（F-VASI75）较基线改善≥75%，且耐受性良好。
同时，多款口服JAK抑制剂也在白癜风患者治疗中取得令人满意的结果，包括托法替尼（JAK1/3抑制剂）、巴瑞替尼（JAK1/2抑制剂）及口服芦可替尼。
此外，多种新型治疗方法也颇具临床研究前景。包括WNT激动剂和该通路相关靶向治疗，靶向IL-15通路、人热休克蛋白70（HSP70）、NK细胞、CD8+T细胞等潜在治疗靶点，以及增加Treg细胞池并提高抗-CXCR3B抗体产生以防初始黑素细胞凋亡。

总结

白癜风作为一种慢性自身免疫性疾病，其黑素细胞丢失，导致皮肤局部出现白斑，且既往治疗方法发生不良反应的风险高，对患者身心健康产生重大影响。

随着对白癜风发病机制的进一步了解，特别是JAK-STAT通路的参与，更具个性化的治疗方案指日可待。芦可替尼乳膏获批是白癜风治疗发展道路上的重要里程碑，未来还需深入探索疾病发病机制，研发新型治疗方案，为广大白癜风患者带来治疗曙光。

撰文丨高山子