万德森
    中山大学肿瘤防治中心腹科(广州 510060)
    作者简介万德森，男，教授，博士生导师。1965年毕业于中山医学院医疗系本科(六年制)，曾任中山大学肿瘤防治中心主任兼肿瘤医院院长、肿瘤研究所所长。现任中山大学肿瘤防治中心腹科主任、世界卫生组织癌症研究合作中心主任、兼任中华医学会肿瘤学会常务委员、中国抗癌协会常务理事、中国癌症研究基金会理事、中华医学会广东分会肿瘤学会主任委员、中国大肠癌专业委员会副主任、广东省肿瘤协会副理事长兼秘书长、广东省大肠癌专业委员会主任，卫生部有突出贡献中青年科学家，《防癌报》主编，《中华肿瘤杂志》、《实用肿瘤杂志》、《大肠肛门病外科杂志》副主编，广东省白求恩式先进工作者、南粤优秀教师，中山大学造口治疗师学校名誉校长。1989年底获WHO奖学金赴美国专修胃肠肿瘤临床诊治和基础理论，按期回国后承担国家“九·五”攻关课题、国家自然科学基金课题和省部委课题7项，先后发表医学论文90余篇，主编《临床肿瘤学》、《社区肿瘤学》、《肝胆肿瘤学》，并参加《肝病治疗学》等6部专著的编写，合译了《肿瘤外科学》。曾荣获省科委科技进步奖两项。陕西省人民医院普外科刘瑞廷
    1983年Mazur 和 Clark 首先提出胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）这一概念。近年来，人们对GIST的起源、基因表达及突变、免疫表型特征、组织学诊断及良、恶性诊断标准有了较明确的认识，将之视为一个独立的临床实体瘤，有别于胃肠道肌源性或神经源性的肉瘤。它具有非定向分化的特性，是消化道最常见的间叶组织来源性肿瘤。光镜下分三种类型：梭形细胞为主型、上皮细胞型和混合细胞型。国外文献报道，胃肠道间质瘤发病率约1～2/10万，发病中位年龄在55～65岁之间，40岁以前发病很少，儿童患此病更为罕见。男性较多，或男女性发病相等。性质上以良性为主，恶性仅占20%～30%。最常发生于胃（60%～70%），其次是小肠（20%～30%），结肠和直肠仅占5%，食管则小于5%，偶有发生在网膜和肠系膜［1］。
    根据近年来国内30篇正式发表的有关GIST的报道，合计GIST 1?128 例，男613例，女515例，男女之比为 12∶1，中位年龄545（11～84）岁，发生在胃718例（637%），十二指肠49例（43%），小肠242例（215%），结肠51例（45%），直肠52例（46%），食管14例（12%），尚有2例发生在肛管，这些与国外报道相似；但恶性者541例（48%），交界性207例（183%），良性380例（337%），恶性的比例几近一半，这有别于国外报道［2～31］。下面着重谈谈临床医师所关注的诊断与治疗问题。
    1关于临床诊断、良恶性判断和分期问题
    11临床诊断十分困难本病无特殊症状，特别是早期瘤体不大，未引起明显症状，许多病例是因为其他疾病施行检查或手术时偶然发现的（约占20%）。病情较严重时则出现消化道出血（呕血或便血）、腹胀痛、腹部肿块和肠梗阻症状，甚至发生胃肠道穿孔等。临床症状与病灶大小、部位相关。内窥镜（胃镜和肠镜）检查和X线检查是最基本的术前检查。但往往只能发现病变部位，镜下活检因肿瘤位于黏膜下，仅取得肿瘤部位的黏膜，以致未能发现肿瘤细胞。CT扫描和内镜超声检查除发现病变之外，尚可提供良恶性判断的参考［31～34］。大多数GIST用CT-PET（CT合并正电子发射断层扫描）检查十分敏感，最近用于判断靶向药物格列卫（glivec）的疗效，更显示其优越性，可以预测进一步的治疗反应。
    最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和最具有特征的免疫组织化学标记物CD117（酪氨酸激酶生长因子受体）和CD34（骨髓干细胞抗原）检测，vimentin（波形蛋白）可作参考并为判断良恶性提供依据，至于SMA（平滑肌肌动蛋白）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）和S- 100蛋白的检测则有助于胃肠道间质瘤与胃肠道其他间叶肿瘤（如平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤等）相鉴别。一般而言，GIST的vimentin的阳性率为98%，CD117为80%～100%，CD34为60%～70%，SMA为40%，S-100为5%。另一方面，平滑肌肉瘤的SMA、结蛋白（desmin）呈阳性，CD117阴性；神经鞘瘤通常S-100阳性，CD117阴性［35］。
    12良恶性的判断并非容易临床上习惯将胃肠道间质瘤分为三类：良性、交界性（潜在恶性）和恶性。恶性指标：①远处转移；②侵犯邻近器官；③核分裂>10个/50HPF；④肿瘤浸润肌层。潜在恶性指标：①胃间质瘤＞55 cm，肠间质瘤＞4 cm；②胃间质瘤核分裂＞5个/50HPF，肠间质瘤＞1个/50HPF；③肿瘤中心坏死明显；④核异型性明显；⑤瘤细胞密度大，生长活跃；⑥上皮样间质中出现腺泡状结构或细胞球（ball of cells）；⑦非整倍体DNA含量增高，PCNA及Ki-67表达增高。判断良恶性时，良性间质瘤无任何恶性或潜在恶性指标；交界性间质瘤仅具有一项潜在恶性指标；恶性间质瘤则具有一项恶性指标或具备两项的潜在恶性指标。但是目前还没有一个肯定方案对所有病例准确区分良恶性，因为这些参照指标存在良恶性交叠现象。胃肠道间质瘤本身就是未定向发展，包含良性至明显恶性。临床也看到良性间质瘤切除术后若干年发生远处转移，所以尽管诊断良性胃肠道间质瘤，外科手术切除术后仍需要定期随访。一般认为免疫组化标记物与良恶性无关［1］，但亦有谓仅有vimentin表达阳性的胃肠道间质瘤常为恶性，且肿瘤分化差，而vimentin与SMA、desmin等标记物同时表达的胃肠道间质瘤多为良性［36］。大多数学者认为肿瘤的大小及核分裂的多少是判断良恶性的重要依据。Franquemont（1995）发现肿瘤直径≥5 cm和(或)核分裂数≥2/10HPF的GIST具有更高的复发率；而直径＜5 cm 和(或)核分裂数＜2/10HPF的GIST则具有更好的预后。近年更多学者认为GIST基本都具有潜在的恶性，只是程度不同而已。其恶性危险度分级可以肿瘤直径和核分裂数划分［35］，详见表1。从表1可见，肿瘤直径>10 cm 都应视为恶性；直径<2 cm 也有恶性潜在，应于术后随访。这一点对外科医生尤其重要。
    13临床病理分期无一致的看法Ng等［37］推荐TGM分类系统。T代表原发瘤，T1表示病灶局限，＜5 cm；T2表示病变局限，但是≥5 cm；T3表示侵袭邻近器官或腹膜种植；T4表示肿瘤破裂。G代表肿瘤细胞分化，G1表示低级（分化好）；G2表示高级（分化差）。M代表远处转移，M0表示无远处转移；M1表示有远处转移。按上述
    表1GIST恶性危险度与肿瘤直径和细胞核分裂数的关系＜2＜5低度2～5＜5中度＜56～105～10＜5高度＞5＞5＞10无论数目无论大小＞10标准，Ⅰ期为T1G1M0；Ⅱ期为T2G1M0；Ⅲ期为T1～3G2M0；ⅣA期则为M1或不能切除的原发瘤；ⅣB期为肿瘤破裂（虽然肉眼所见的肿瘤能完全切除）。作者认为原发瘤无破裂、病变局限、分级较低（即分化较好）、肿瘤直径＜5 cm，而且能完全切除则预后较好。Ⅰ期术后5年生存率为75%，Ⅱ，Ⅲ，ⅣA，ⅣB期分别为52%，28%，12%和7%。2年无瘤生存率Ⅰ期为89%，Ⅱ，Ⅲ，ⅣB期分别为57%，47%和19%。Crosby等［38］将胃肠道间质瘤分为3期：Ⅰ期病变局限或局部晚期；Ⅱ期肿瘤破裂；Ⅲ期为多原发性或远处转移。作者认为病变局限与局部晚期术后总生存率相似；诊断时多原发性与远处转移者相似。
    2治疗问题
    21手术切除是胃肠道间质瘤最好的治疗方法，而且比较一致认为切除在于完全，不在于大范围清扫。事实上胃肠道间质瘤极少淋巴结转移，万德森等［29］报道97例GIST外科治疗中，仅1例有淋巴结转移。远处转移多为腹膜腔和肝脏。DeMatteo等［39］报道200例GIST，完全切除的80例，5年生存率为54%，中位生存期66个月，而不完全切除的术后中位生存期仅22个月。其他作者报道完全切除后5年生存率为40%～65%。Ng等［37］亦报道完全切除术后中位生存期明显高于不完全切除者（48 vs 21个月），而且完全切除术的病例在在最后随访中仅10%无瘤生存，原有肿瘤破裂者虽完全切除肿瘤，中位生存期也仅有17个月。术后复发主要在肿瘤原部位、腹腔内、腹膜和肝脏［39］。国内外资料都表明只要完全切除就可以，不必广泛切除或清扫淋巴结。但如何广泛切除也不能再提高疗效，因为本病主要是接种和血道转移，特别是肝转移。影响预后的因素除了能否完全切除之外，肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤破裂、核分裂、kit基因突变等也是影响预后的重要因素。一般而言食管间质瘤的预后较好，小肠间质瘤则较差；肿瘤直径 >5 cm 或 10 cm 者预后差；肿瘤破裂，意味腹腔有接种，预后也很差；核分裂多于5/50HPF或kit基因突变明显也预示预后较差。
    22放疗和化疗因为本病倾于复发和转移，所以临床也应用放疗、化疗作为辅助治疗，但效果极不理想，几乎没有任何治疗成功的报道。关于GIST放疗敏感性的资料极少，加上常与化疗、手术或其他治疗同时进行，所以难以阐明放疗的作用。Grosby（2001）报道50例恶性的肠的胃肠道间质瘤切除术后，其中10例作辅助化疗，但均出现复发。Goss（2000）指出，针对GIST和腹部平滑肌肉瘤的大量化疗的治疗有效率几乎无一例外都小于5%，基于这些令人失望的结果，传统的细胞毒药物不可能被推荐为GIST标准治疗方案。所以对于晚期不能切除的或术后复发转移的GIST，临床医生确实无法改变其“无情的结局”，尽管部分复发者可以再手术，但仅仅限于缓解症状（如梗阻、出血）而已。
    23靶向药物治疗直至前几年，一种针对肿瘤酪氨酸激酶的抑制剂——甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，STI-57，glvec，格列卫）问世，给胃肠道间质瘤治疗带来了新的希望。因为大约95%的胃肠道间质瘤含有c-kit酪氨酸酶，胃肠道间质瘤细胞生长和存活均需此酶活化。伊马替尼就是此酶的抑制剂，能够阻断c-kit介导的向下信号传导，达到杀死瘤细胞。伊马替尼原用于慢性粒细胞性白血病，获得极佳疗效。Joensun等［40］报道2000年3月1例50岁妇女罹患胃肠道间质瘤已播散到网膜、肝脏、卵巢等部位，并多次手术和应用阿霉素、异环磷酰胺、干扰素等联合化疗均未能缓解。后试服伊马替尼，400 mg/(次·d)，1个月即见PET异常征象消失，8个月时肿瘤大小减少75%以上，肿瘤活检证明组织黏液变性，细胞核无分裂能力。患者直到2003年仍存活。这是伊马替尼治疗的首例患者，如此良好效果引起医学家注意。Demetri等［41］报道用伊马替尼治疗进展期胃肠道间质瘤147例，有效率为537%，疾病稳定无发展279%。美国肿瘤学会（ASCO）自2001年起每次年会都有相关报道。伊马替尼不仅用于治疗晚期不能切除的胃肠道间质瘤，而且开始应用于术后的高复发危险的患者的辅助治疗，试图杀灭微小转移灶和增加治愈率。2003年ASCO报道特别提醒胃肠道间质瘤应用伊马替尼前必须检测证实CD117阳性。国内自2001年开始应用伊马替尼治疗GIST，并获得相当效果，许多医院都有典型有效病例报道。术前的新辅助治疗和术后辅助治疗的随机试验在国外正在进行中。
    综上所述，胃肠道间质瘤作为一个独立的疾病尚有许多问题有待深入研究。就临床而言，早期诊断、分期和治疗规范尚未有一致的认识。伊马替尼的问世无疑揭开胃肠道间质瘤治疗新的一页，但其应用规范尚未形成，剂量、疗程及有关耐药或不能耐受等问题尚待进一步研究。我们还期待出现更多针对GIST的靶向药物。
    1～41(略，需要者请与作者联系)