原创 肉毒毒素:从至毒到良药
2020年10月21日 【健康号】 李放     阅读 9561

发现新技术

战战兢兢的眼科医生和瑞士军刀

1977年的一天,眼科医生斯科特(Alan Scott)和他的同事,取出在旧金山实验室里冷冻干燥纯化后的一种特殊药物,配置后装入注射器,再将连接肌电图仪器的特氟龙包裹针,插入了一个斜视患者的优势侧眼外肌。找准目标肌电信号后,医生战战兢兢地将少许含这种药物的液体缓慢推入。

事后,对这次冒险,斯科特医生回忆道,不知道是患者更紧张,还是他更紧张。但没过多久,他们紧张的心情就意料之中地被欣喜所取代:患者斜视的眼球回到了正常的中间位,并且没有观察到副作用。这种欣喜的心情很好理解,因为由一侧眼外肌优势而导致的斜视是眼科常见病,手术治疗不容易根治,而非手术的重复麻痹性注射更具临床价值。然而,一些有麻痹肌肉作用的药物,如局部麻醉剂、酒精、酶和蛇毒素,其疗效和安全性远比不上眼前这种神奇的物质。其实,这种药物能长时间麻痹眼外肌的作用,他们事先已在猴子身上观察到了,并据此向美国FDA申请了探索性药物使用的权利。不过,斯科特医生和他的同事可能没有预料到,这种特殊药物在之后的几十年中大放异彩,它就像被打磨过的钻石,已在数以百计的医疗场合熠熠生辉。斜视尽管是发病率最高的眼病之一,却只是它光顾的一个小角色。

一个形象的比喻来自2017年美国时代周刊封面,此药被画成几乎无所不能的瑞士军刀。人类第一个商品化的肉毒毒素保妥适(BOTOX),成为了几乎家喻户晓的名字。如这张封面图片所述,它已经可以用来治疗抑郁、心脏病、偏头痛、勃起障碍、背痛、多汗、流涎等700多种疾病和临床问题。

 

 

肉肠毒素和废弃的化学武器

肉毒毒素是肉毒杆菌毒素的简称。肉毒毒素有多毒?研究显示,它对生物的致死性随使用途径(吸入、口服或注射)不同而不同,一般认为,每公斤体重给予0.1~1ng纯化的毒素,就可以使人致死,它是世界上的顶级毒物。

大约200多年前,人们发现吃了变质的肉肠,会使人虚弱无力,乃至瘫痪。1820年,德国科学家肯纳(Justinus Kerner)在进行动物试验并以身试毒后,清晰地描绘了肉毒毒素中毒的场景,并称其为“肉肠毒素”。他认为,毒素是在厌氧条件下产生的,只要很低的剂量就可致命,它影响躯体运动系统和自主神经系统,但不影响感觉和神志。不可思议的是,他预测这种毒素有用于治疗领域的潜力。

1895年,34个人参加一次葬礼时,因食用腌制火腿中毒,而火腿提取物可以使实验动物发生瘫痪。微生物学家冯厄蒙根(Van Ermengem)分离培养了火腿中的细菌,揭示了这种革兰氏阳性、棒状的、产芽孢和厌氧的细菌,称之为肉毒梭状芽孢杆菌。此后,科学家斯尼普(P Tessmer Snipe)和佐默(Hermann Sommer)将毒素进行了纯化。

1895~1925年间,罐头食品开始走红,而肉毒毒素中毒就成为了公共卫生问题。在旧金山,科学家梅耶尔(Karl Friedrich Meyer)研究出了细菌培养和毒素提取技术,并发明了阻止细菌生长和毒素灭活的技术,保全了加利福尼亚的罐头工业。灭活技术说起来并不复杂,那就是加热。因此不难理解的是,目前传统品牌的肉毒毒素注射药物,在运输和储存时需要冷链。

二次世界大战时,美国马里兰州的德特里克(Fort Detrick)提出,肉毒毒素可以武器化。之后,尚茨(Edward J Schantz)利用浓缩和晶体技术,首次制造出了肉毒毒素产品。战后,随着军工解散,尚茨来到威斯康辛州的食品研究所,将制作的毒素作为实验用品,供作科学研究。之后,就有了前文中斯科特医生的故事。

 

从至毒到良药

在治疗斜视获得成功后,斯科特医生把此药命名为Oculinum(含义为眼科麻痹),并成立了同名公司。但是,因不能获得产品责任保险,药品库存持续消耗,斯科特的小公司逐渐难以持续供药,这使得需要周期性重复注射的患者非常失望。直至1989年,基于240个调查者对数千患者的资料,美国FDA批准Oculinum上市,临床治疗成人斜视和眼睑痉挛。获得授权的是艾尔建(Allergan)公司,商品名BOTOX(中国商品名保妥适)。由于它是第一个肉毒毒素商品,因此北美医生习惯在注射肉毒毒素时,称DO BOTOX(打保妥适)。

萨克拉门托的整形医生克拉克(Richard Clark),是第一个记录将肉毒毒素用于整形的医生。他接诊了一位左额部面瘫致脸部不对称的患者,判断患者脸部重新对称可能需要很长时间,也可能不会自然恢复。这位医生知道毒素有治疗面肌痉挛和平滑皱纹的作用,意识到可以瘫痪其右侧额部而使脸部重获对称,就进行了这个美容性治疗。这项治疗获得了美国FDA批准,并于1989年被发表于学术刊物。

同一年,达斯(Das TK)和帕克(Park DM)医生发表了肉毒毒素治疗6例脑卒中后上肢痉挛状态的观察报告。之后的近三十年时间里,包括双盲随机对照研究在内的、大量的临床研究显示,肉毒毒素注射可以治疗脑卒中所致的痉挛状态,即一般意义上的肌张力增高。脑卒中在成人致残性疾病谱中排名第一位,任何改善该病残疾的方法都会收到格外的重视。美国FDA的慎重态度是,它批准BOTOX上肢痉挛状态适应症的时间是2010年,批准下肢痉挛状态适应症的时间是2016年,而这已经距临床开始使用过去了二十几年。美国FDA的这种谨慎态度也体现在对另一大类相似疾病——儿童脑瘫肢体痉挛状态治疗适应症的审批上,尽管有大量临床证据和研究结果,BOTOX却只获批了非脑瘫的儿童肢体痉挛状态适应症,而艾尔建公司的国际竞争对手爱普生(Ipsen)公司,却因其肉毒毒素产品Dysport有更高质量的随机对照研究,获批了儿童脑瘫下肢痉挛状态的适应症。

 

 

图示:一位脑出血女患者手指呈屈曲痉挛状态,在注射肉毒毒素联合康复训练后,手指畸形发生逆转,甚至出现了新的打开手指的功能动作。

 

2002年,美国FDA批准肉毒毒素对眉间纹的美容注射。这项大家熟悉的美容注射,起源于眼科医生和皮肤科医生——珍(Jean)和阿利斯泰尔(Alistair)的婚姻。眼科医生给眼睑痉挛患者注射毒素,发现注射后眉间纹消失,此事随即被枕边的皮肤科医生知晓。于是,全世界出现了皮肤科医生或整形医生生意兴隆通四海的情景。

无巧不成书。2000年,宾得(William J Binder)医生报告,进行脸部美容注射者,其慢性头痛出现了改善。起初,大家认为这可能是因毒素对肌肉紧张的放松作用而间接引起的,但现在已知道,毒素可以对来自于外周的伤害性神经递质释放起抑制作用,从而阻挡了偏头痛的中枢疼痛处理进程。偏头痛适应症已在2010年获美国FDA批准,肉毒毒素也对带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、关节疼痛多种疼痛问题,显示了一定疗效。

我国的肉毒毒素领域专家们根据美国神经病学会(AAN)标准,对肉毒毒素治疗适应症进行了ABC三级推荐,A级最高,BC次之。获A级推荐的疾病包括颈部肌张力障碍、上运动神经元损害(如脑卒中)所致的上下肢痉挛状态、脑瘫所致的上肢痉挛状态(下肢痉挛状态原则上相同)、腋窝多汗症、慢性偏头痛、神经源性和特发性膀胱过度活动症,获B级推荐的是眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛、喉肌肌张力障碍、上肢局灶性肌张力障碍、原发性手部震颤、流涎症、手掌多汗症、逼尿肌-括约肌协同失调,获C级推荐的是头部震颤、运动性抽动、口下颌肌张力障碍和味汗症。实际上,有些疾病,如眼睑痉挛和偏侧面肌痉挛的推荐级别被人为压低了,原因是疗效太过明确,无需再行后续随机对照研究。(肉毒毒素治疗应用专家组,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组。中国肉毒毒素治疗应用专家共识,中华神经科杂志,20185110):779-786

目前,全世界数十个国家的FDA已批准肉毒毒素的几十个治疗性适应症,如肌张力障碍、脑卒中后上下肢痉挛状态、脑性瘫痪下肢痉挛状态、偏头痛、膀胱逼尿肌过度活动。而在国内,连同美容治疗在内,中国FDA迄今只批准了眉间纹、眼睑痉挛等少数几个适应症。国内神经科和康复科医生的日常工作,很多时候属于适应症外用药(off-label),或称同情用药。这种内外有别,客观上增加了医生解释的难度。

大约6个世纪前,瑞士著名医学家帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)曾说,所有的物质都有毒,没有东西无毒,区分毒药和良药的关键是剂量。水喝多了可致死,肉毒毒素用对了可治病。精确肉毒毒素剂量,提防过量,是从至毒到良药的一个关键。肉毒毒素的中位致死剂量(LD50)已在几种动物中测定过,但没有在人类中检测过。以保妥适为例,通常根据其生物学效力来定义它的一个单位,例如,一个小鼠单位(MU)等于20克瑞士韦伯斯特小鼠的LD50。在不同物种中,A型肉毒毒素的LD50是不同的,如猴子的LD5039 U/kg。根据来自灵长类动物的研究结果,对于一个70公斤的成年人来说,估计其LD50约为3000 U。目前,保妥适和衡力的药标单次注射最大剂量为600U,推荐注射间隔不小于12周。在这种剂量下,注射毒素基本上是安全的。

 

毒素为什么是药,却不是人人会用

肉毒毒素相对分子质量为150KD,它由相对分子质量为50KD的轻链及100KD的重链组成。重链可识别神经末梢突触前膜上的特异性受体并与之结合,轻链作为锌钛链内切酶水解SNARE复合体,影响突触囊泡与突触前膜融合,阻滞乙酰胆碱等神经递质的释放,产生肌肉松弛、腺体分泌障碍等化学性去神经作用。此作用平均持续3个月,随后因神经芽生等因素消失。如果用通俗的话打比方来说,过度的肌肉动作和腺体分泌就像闪火花的电灯泡,或是爆裂的水管,注射肉毒毒素就是关掉电开关或水闸,但过一段时间,开关或闸门多半又会自动开启。目前已知肉毒毒素有8种血清型(AH),已经进入商品化使用的是A型和B型,在我国上市的保妥适和衡力均为A型。衡力是国产品牌,由王荫椿教授在1985年开始研发,于1997年获得中国FDA认证,曾获国家科技进步奖,也是中国第一个独立出口的生物制品。

 

图示:A型肉毒毒素结构的侧面观:LC代表轻链,Hc是重链中的结合域(50KD),HN是重链中的易位域(50KD)。HNbelt是轻链和重链间起链接作用的二硫键。HCCHCN是重链结合域中的两个子域。(摘自:Montal, M. Botulinum Neurotoxin:A Marvel of Protein Design. Annu Rev Biochem.2010 ;79 :591-617.

 

由于肉毒毒素可以抑制乙酰胆碱释放,它就可以抑制以乙酰胆碱为神经递质的肌肉运动、血管收缩和腺体分泌。因此,除前述推荐的适应症外,鱼尾纹、额纹、咬肌肥大、磨牙症、雷诺现象、前列腺增生、环咽肌失弛缓、贲门失弛缓、变应性鼻炎等都符合其药物机理。研究还发现,肉毒毒素可以抑制P物质、降钙素基因相关肽等疼痛递质,因而慢性疼痛成为了肉毒毒素注射的又一重要适用对象。此外,报告有效的还有瘢痕、抑郁症和脱发等疾病或临床问题,其中也存在解释得通的药理。

肉毒毒素治疗上存在一个特点,即需要注射者技巧。进行注射的医生不仅要熟悉注射部位的解剖,而且很多情况下,必须掌握至少一项引导工具,如肌电图、电刺激,或超声波。这好比要求医生不仅要有透视眼,还要会用瞄准镜。这种技巧要求提高了入行门槛,使真正掌握这项技术的人并不多。鉴于这项技术的实用性和有效性,美国和中国康复科住院医师规范化培训均要求掌握毒素注射技术。

 

此超声图像显示肩胛下肌的注射,用于改善脑损伤后肩的内收内旋畸形和肌张力增高。箭头所示的注射针准确找到了位于肩胛窝里的肌肉,不会伤及肺脏。

 

 

此超声图像显示髌上隐窝注射,用于治疗膝关节骨关节炎所致的难治性膝痛。箭头所示的注射针,准确地插入了股四头肌肌腱下,厚度不足2毫米的髌上隐窝,该隐窝连通膝关节腔。注射其他药物(如玻璃酸钠、富血小板血浆)时,也推荐使用这种超声引导技术。

 

兴致盎然的“程灵素”们

金庸笔下有个与其他人物形象迥异的程灵素,机智聪敏,料事如神,善于使毒。她“初会时那么肌肤黄瘦,黯无光彩,但一言一笑,自有一股妩媚风致,颇觉俏丽”。这段描述,差不多也可以用来描述肉毒毒素的研究者和使用者们。这群人皓首穷经,对毒素的医学研究孜孜不倦,兴致盎然。截至2020412日,用Pubmed搜索引擎,输入肉毒毒素的英文词“botulinum toxin”,可以找到21076篇科学文献,且数量呈逐年上升态势。其中,基础科学家正在钻研毒素的作用机制和药理,发明新的更有效的毒素产品,琢磨如何使它不容易出现中和抗体、使它过敏性减少,使药效时间延长。临床医生则正在探索各种适应症,证明或否定某方面的疗效,以及磨练更精益求精的注射技术。相信这些努力,终将使更多受众获益。

 


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李放
主任医师/硕士生导师
复旦大学附属华山医院...
康复科,康复医学,康...
各种骨骼肌肉关节软组织神经疼痛的康复诊治,擅长用肉毒毒素治疗中风、脑瘫、脑外伤后等疾病造成... 更多
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