作者：丰开颖    校审：杨晓阳

48岁男性教师“脾肿大10年”，拟行切脾入肝胆外科。10年前因“脾大”于我省和广东省某三甲医院看病，行骨穿，未明确诊断。因贫血，血红47g/L，白细胞和血小板正常，请血液科会诊，脾脏要不要切？

我们先分析脾亢原因[1]：

患者中年发病，不提示感染，SLE等检测阴性，溶血检测阴性，BCR/ABL融合基因阴性，肝肾功能正常，无乙肝史，LDH升高，骨髓活检提示：骨髓纤维化2-3级，外周血分析原始细胞1%，骨髓流式CD117+ 1%,MPN基因突变提示JAK2和NOTCH1突变，染色体正常。综上，患者诊断为明显型原发性骨髓纤维化（overt primary myelofibrosis, overt PMF）。原发性骨髓纤维化（PMF）是慢性骨髓增值性肿瘤的一种。

PMF诊断标准

2016 年 WHO 明显PMF诊断标准为3个主要标准和至少1个次要标准

主要标准：

●巨核细胞增殖和异型性，伴有 2 级或 3 级网状蛋白和/或胶原纤维化.

●未满足真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET)、慢性粒细胞白血病 (CML)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 或其他骨髓肿瘤的 WHO 标准。

●证实存在JAK2V617F, JAK2 exon12, JAK2 exon13,CALR或MPL突变或其他克隆标记（ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2或SR3B1突变）或无反应性纤维化原因（例如感染、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴肿瘤、转移性恶性肿瘤或慢性中毒性脊髓病）。

次要标准（必须连续2次检测异常）：

●非合并症引起的贫血

●白细胞增多 ≥11 x 10 9 /L

●可触及的脾肿大

●LDH高于正常上限

●白红细胞增多症

早期纤维化前 PMF (pre-PMF) 的诊断可能具有挑战性，因为其表现与 ET 相似。WHO 标准要求3项主要标准和至少一项次要标准:

主要标准：

●巨核细胞增殖和异型性，无网状纤维化 > 1 级，伴有年龄调整后的骨髓细胞数量增加，粒细胞增殖，并经常减少红细胞生成。1级骨髓纤维化是一个松散的网状蛋白网络，有许多交叉点，特别是在血管周围区域.

●不符合关于 PV、ET、CML、MDS 或其他髓系肿瘤的 WHO 标准。

●证实存在JAK2、CALR或MPL突变或其他克隆标记（ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2或SR3B1突变）或没有可识别的反应性纤维化原因（例如感染、自身免疫性疾病、慢性炎症性疾病、毛细胞白血病或其他淋巴肿瘤、转移性恶性肿瘤或慢性中毒性脊髓病）。

次要标准（必须连续2次检测异常）：

●非合并症引起的贫血

●白细胞增多 ≥11 x 10 ^9 /L

●可触及的脾肿大

●LDH高于正常上限

5个评分和预后

DIPSS（dynamic international prognostic scoring system）评分

≤65岁为0分；>65岁为1分；白细胞≤25X10^9 /L为0分，>25 X10^9 /L为1分;血红蛋白≥100g/L为0分，<100g/L为2分;外周血原始细胞<1为0分，≥1为1分；持续症状为1分。0分为低危（10年OS为94%，中位OS为26.4），1-2分为中危1（10年OS为73%，中位OS为10.3年），3-4分为中危2（10年OS为40%，中位OS为4.6年），5-6分为高危（10年OS为14%，中位OS为2.6年）。

DIPSS加评分

DIPSS评分低危为0分；DIPSS评分中危1为1分；DIPSS评分中危2为2分；DIPSS评分高危为3分；血小板<100X10^9 /L为1分；需要输血为1分；+8, +7/7q-, i(17q),

5/5q-, 12p-, inv(3), 或11q23 重排等染色体异常。0分为低危，1分为中危1，2-3分为中危2，4-6分为高危。

MIPSS-70评分（≤70岁）

血红蛋白<100g/L为1分; 白细胞>25 X10^9 /L为2分; 血小板<100X10^9 /L为2分；外周血原始细胞>2%为1分；骨髓纤维化>1级为1分；持续症状为1分；无CALR-1突变为1分；有ASXL1, EZH2, SRSF2, 或IDH1/2突变为1分；≥2个上述基因突变为2分。0-1分为低危，2-4分为中危，≥5分为高危。

MIPSS-70加评分（≤70岁）[2]

血红蛋白<80g/L（女性）或<80g/L（男性）为2分; 血红蛋白80-90g/L（女性）或<90-109g/L（男性）1分;外周血原始细胞≥2%为1分；持续症状为2分；无CALR-1突变为2分；有ASXL1, EZH2, SRSF2, 或IDH1/2突变为2分；≥2个上述基因突变为3分；+8, +7/7q-, i(17q),5/5q-, 12p-, inv(3), 或11q23 重排等染色体异常为3分；有−7, i(17q), inv(3)/3q21, 12p−/12p11.2, 11q−/11q23, 或其他不包含 + 8/+9 (eg, +21, +19)的多倍体。

0分为低危（10年OS为86%，中位OS为未达到），1-2分为中危1（10年OS为50%，中位OS为10.3 年），3-4分为中危2（10年OS为30%，中位OS为7 年），5-8分为高危（10年OS为10%，中位OS为3.5 年），≥9分为极高危（10年OS为<3%，中位OS为1.8 年）。

MYSEC-PM评分，即真性红细胞增多症或原发性血小板增多症转化为PMF评分（MYELOFIBROSIS SECONDARY TO PV AND ET-PROGNOSTIC MODEL）

确诊时年龄X0.15；血红蛋白<110g/L为2分; 外周血原始细胞>3%为2分；无CALR-1突变为2分；血小板<150X10^9 /L为1分；持续症状为1分。

<11分为低危，≥11且<14分为中危1，≥14且<16分为中危2，≥16分为高危。

治疗

低危（MIPSS-70: ≤3；MIPSS-70+ Version 2.0: ≤3；DIPSS-Plus: ≤1；DIPSS: ≤2；MYSEC-PM: <14）

无症状，每3-6月观察，治疗不能延长生存期[3]。

有症状，如贫血可用促红素（<500 mU/mL时用）、达那唑联合0.5mg/kg激素、沙利度胺/来那度胺[4][5]。

可选用JAK2抑制剂，如芦克替尼治疗，芦克替尼治疗完全有效约1/3，部分有效1/3，约1/3无效，评价疗程时间为3至6个月。

次选羟基脲治疗，羟基脲可改善 PMF 患者的脾肿大、血小板增多、白细胞增多、骨痛、发热和/或瘙痒。40% 接受羟基脲治疗的 PMF 患者的脾脏质量减少 ≥50%，反应平均持续一年，但此种方法只能缓解症状不会延长患者生存时间。

血小板<50X10^9/L，或高危（NCCN指南认为非低位）如能耐受移植，65岁以下理论清髓骨髓移植最佳，大于65岁优选非清髓[6]。骨髓移植理论由于外周血干细胞移植。但移植相关死亡率和复发率较高不容忽视[7]。统计3-5年，30-61% 的总生存率 (OS) 和 24%-43% 的非复发死亡率，即39-70%的治疗相关死亡率。但需考虑年龄因素，如发病时年龄较大，普遍预后不佳，如发病时较年青，预计预后相对较好。

其他可能有助于缓解 PMF 症状的治疗方法包括：

手术脾切除术-对于一些因脾肿大、复发性脾梗死、输血依赖性贫血、难治性血小板减少症、高分解代谢症状、门静脉高压或高输出量心力衰竭而出现机械不适的患者，可考虑进行手术脾切除术。脾切除术通常可提供短期缓解，但约 10% 的手术死亡率，不会提高生存率。

对于不适合手术或病情恶化的患者，脾照射可能会带来短暂的益处（例如，3 至 6 个月），但通常会并发恶心和血细胞减少。

此患者误诊和漏诊主要因为未做骨髓活检，开始笔者认为患者JAK2阴性，故一直不能诊断，但患者JAK2阳性仍被漏诊，实属不该。愿患者有个好的结局，愿国际旅游岛和中国最大的自贸港少些误诊和漏诊，幸亏患者未无辜的行脾脏切除术。

参考文献

https://xingren.com/web/article/Ns12OK97/wap