高度关注

脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)，又叫颅内出血，包括颅骨内任何地方的出血，包括脑内、脑室内、蛛网膜下腔和硬膜下出血。长期服用华法林的患者一旦出现头晕、头痛、恶性、呕吐、颈强直等，需尽早行头颅CT。蛛网膜下腔出血患者症状较典型，并伴有孤立的突发的严重头痛，但颅内出血患者症状常不典型，出现类似“中风”症状，必须高度关注。头部CT的出血量和意识水平是重要预后指标[1]，初次CT和格拉斯哥昏迷评分法（GCS, Glasgow Coma Scale）进行评价。如出血量大于等于60 cm3，30天死亡率为91%，出血量小于30 cm3，且GCS为9分及以上时，30天死亡率为19％。CT血肿的增长，尤其是在最初的24小时内，也是死亡率和预后不良的独立预测因子[1]。

定期监测

服用华法林必须定期检测国际标准化比值（international normalized ratio，INR），尤其是另外加用药物，可能会相互影响，加大检测频率，并及时调整剂量，预计可降低出血或血栓概率。2018年美国血液学会（American Society of Hematology ，ASH）和2012年美国胸科医师学院指南[2, 3]，华法林监测指导用药详见表1。许多医生会治疗过度，而过度输注血浆或维生素K；而许多患者长期会药会麻痹大意，不知药物可能影像华法林浓度[4-6]（表2），导致INR过度异常，而加重出血风险。临床医生亦需能查到与华法林相互影响的药物（表2）。胃肠疾病治疗前后都有可能影响药物吸收，肝肾功能异常，感染等均会影响血药浓度，伴随的尿毒症或血小板减少症可能会增加出血风险。通过P-糖蛋白药物外排泵和肝CYP3A4酶代谢药物会对直接口服抗凝药(DOAC)有影响，与直接口服华法林的患者相比，DOAC的患者死亡风险更低[7]，但由于费用原因，我国应用不多，本文不做重点叙述。   

 逆转治疗

伴有抗凝治疗的急性脑出血，应立即给予紧急停用所有抗凝和抗血小板治疗，并避免使用其他抗凝剂（例如，肝素或低分子量肝素）。如还有其他止血缺陷，例如中度至重度血小板减少症（血小板计数<50 至100X10^9/L）或使用双重抗血小板治疗，则也应考虑对该缺陷进行治疗。这些类型的出血可威胁生命，无论在最初的脑部影像学检查中可见到的出血程度如何，因为持续的出血和出血扩大会导致神经系统恶化，颅内压升高以及功能不良或死亡[8]。唯一的例外是，对于临床上稳定的、轻度、慢性硬脑膜下出血且没有颅内压升高迹象的临床稳定患者，可能无需紧急逆转。在这种情况下，必须权衡逆转抗凝的潜在益处（减少血肿扩大的风险）和与潜在血栓形成的风险。例如，对于具有机械心脏瓣膜和小的硬脑膜下血肿，且无颅内压升高迹象的个体，可继续以INR进行抗凝治疗，因为瓣膜血栓形成的风险比血肿大。这种人的另一种选择是切换到低分子肝素抗凝治疗，这很容易迅速逆转，同时观察临床情况。仅在影像学研究中记录了脑出血后才适用逆转，不建议可疑颅内出血进行经验性治[8]。

控制血压

4小时内成功逆转至INR <1.3和血压控制<160 mmHg的患者，与对照组比较，降低血肿扩大率（18％比44％）和住院死亡率（13％比21％）。脑出血的收缩压应低于140 mmHg，蛛网膜下腔出血的收缩压应低于160 mmHg。急性主动脉综合征（如急性主动脉夹层或主动脉壁内血肿）的治疗需要特殊的药物管理，以最大程度地减少疾病的扩展，并且需单独治疗。应由训练有素且经验丰富的医生使用连续无创电子监测血压、心率和心律，立即给予治疗高血压急症的静脉短效药物，患者应尽快进入重症监护病房，通常根据急性适应症选择静脉降压药物[9-11]。

出血后INR监测

一旦发现脑出血，必须尽快输血浆或凝血酶原复合物。入院四个小时内INR <1.3的患者血肿扩大率降低（20％对42％）[12]。在输血浆后约30分钟，以及最初24小时内每4-6小时需复查INR，确保INR<1.4后，每天监测数天[13, 14]。如果INR不降，需再次给予凝血酶原复合物或血浆[15-17]。

维生素K等拮抗剂

应给予静脉注射维生素K，因为凝血酶原复合物半衰期短（数小时）。缓慢静滴维生素K1 10 mg，速度不超过1 mg / min，以减少过敏风险。如果INR≤1.5，则根据需要可以给予较低的剂量（例如5 mg）。大约需要12到24小时维生素K才能对INR起作用。与口服或皮下给药相比，静脉内维生素K给药更可取，因为它可更迅速地纠正INR，口服给药可能会影响神经系统功能缺陷或影响胃肠道吸收的状况。口服维生素K可用于清醒且具有正常胃肠功能的患者。维生素K每12小时重复服用一次，以持续提高INR，应每天复查INR以评估需求[18]。与达比加群有关的颅内出血可以用伊达珠单抗或凝血酶原复合物治疗。未被吸收的达比加群服药内2小时可口服活性炭。阿哌沙班6个小时内可用活性炭，依度沙班2小时内可用活性炭，利伐沙班6-8小时内可用活性炭。Xa抑制剂不能通过血液透析去除。与普通肝素相关的颅内出血可以用鱼精蛋白治疗[19]。脑出血与应用低分子肝素（例如，依诺肝素，达肝素，那屈肝素，亭扎肝素）较罕见，但亦可发生，特别是在癌症患者和肿瘤脑转移者。对于低分子肝素相关的颅内出血，建议使用安德刹特α（andexanet alfa），而不是硫酸鱼精蛋白。如无法使用安德刹特α，则硫酸鱼精蛋白才可作为替代品。     

颅内压管理

床头抬高至30°，轻度镇静，气管内导管固定器和固定装置的扎带确保舒适，狭窄的中心线敷料或头部扭曲可能会收缩颈静脉，最初使用生理盐水作为保养液和补充液，禁忌低渗液体，糖皮质激素一般不应被用于降低患者的颅内压和出血[20] 。脑脊液的脑室引流可帮助降低颅内压，对于脑积水或脑室阻塞患者可采用，尤其是与意识水平降低相关时。阻塞性脑积水是丘脑出血伴第三脑室压迫的常见并发症，小脑出血伴第四脑室压迫的常见并发症。在后一种情况下，建议通过外科手术排空小脑出血而非脑室引流进行初始治疗。脑室造口术也常用于脑积水引起的脑室内出血。高渗盐水或甘露醇被用于治疗急性颅内压升高或危及生命[21]，尽管有部分脑损伤研究表明高渗盐水更有效[22]，但没有令人信服的证据支持这两种药物的优越性。

护理

间歇性气动加压是预防患者静脉血栓栓塞的主要手段，应在入院第1天开始[23]。应避免高血容量，因可加重脑水肿。发热的来源应予以治疗。预防性抗生素的使用不能改善临床结果[24]。吞咽困难是常见症状，为吸入性肺炎的主要危险因素。预防患者误吸包括最初的禁食直至评估吞咽功能。部分专家建议对GCS <8的患者进行插管，以减少误吸的风险。中风后的高血糖与不良预后相关，亦应避免低血糖。用于抑制胃酸药物（如质子泵抑制剂，组胺受体拮抗剂）与医院获得性肺炎、艰难梭菌和其他肠道感染的风险增加有关，应避免常规使用。

癫痫发作的管理 

急性自发性ICH患者的癫痫约为15％，与深层出血相比，癫痫发作在大叶中更为常见。如果癫痫发作，应给予适当的静脉抗癫痫药物治疗，以防再次发作[20]。初始抗癫痫药的选择取决于具体情况和禁忌症。尽管一些专家建议在脑出血发作后进行短暂的抗癫痫药物预防，以降低大叶出血患者早期癫痫发作的风险，但2015指南建议不要预防性使用抗癫痫药物，尤其是苯妥英钠，可能与预后不良有关。2014年欧洲指南指出，预防癫痫证据不足[25]，预防癫痫发作与残疾，死亡率或突发性癫痫发作的减少无关[26]。丙戊酸盐预防在脑出血后立即开始并持续1个月，并不能减少一年的发作，但确实可以减少早期发作。另有研究认为，3个月内停用抗癫痫药不会增加癫痫发作的风险[27]。高质量数据仍然有限。

止血药

止血药临床益处尚未得到证实。研究最多的是活化的重组人因子VIIa（rFVIIa）和氨甲环酸[28]。rFVIIa治疗是安全有效的，但多中心双盲试验的结果显示，其对临床结局无益[29]。尽管应用氨甲环酸组的血肿增长（在第2天）和死亡（在第7天）减少[30]，但和对照组的状态或死亡率无差异[31]。

手术

脑出血患者的手术适应症随出血部位的不同而不同[20]。对于直径大于3 cm的小脑出血患者（约14 cm3）或神经系统或神经功能恶化的小脑出血患者，应尽快通过小脑减压手术排除出血。脑室阻塞而导致脑干受压和/或脑积水的患者，单独进行外部引流而不进行后颅窝减压，可能会增加小脑肿块的向上突出。 手术治疗幕上ICH尚有争议，一些患者可能会受益，但尚未明确手术治疗的适应症[20]。开放性颅骨切开术是否有益结论不一。微创技术尤其是对于深层ICH，已成为我国深部和浅表ICH的标准手术方法，初步研究表明，ICH的微创手术安全，可以改善功能预后[32]，但是唯一的大型试验（MISTIE III）无明显的益处[33]。

恢复抗血小板治疗 

长期服用华法林且具有稳定冠心病患者中，添加阿司匹林可对血栓事件提供一定的保护，但大出血的风险显着增加[34]，此类患者是否加用阿司匹林仍未有定论，平衡血栓和出血仍然是挑战。对于有大叶性脑出血的患者，避免使用抗血小板治疗。先前患有缺血性中风或TIA、心肌梗塞或肢体缺血的患者、以及具有多种危险因素（包括高血压，糖尿病，高胆固醇血症和吸烟）的患者，可能会从ICH后重新服用阿司匹林中受益。相反，仅使用阿司匹林用于一级预防获益风险比较低，可导致出血风险增加[35]。如果在ICH后使用阿司匹林，仅能使用低剂量（每天30-160毫克）[36, 37]。

恢复抗凝治疗 

在许多情况下，如果出血消失，颅内出血的急性期结束后可恢复抗凝治疗，但该决定必须个性化。脑出血后重新开始抗凝治疗的最佳时机也未知，需考虑出血的大小、原因（例如创伤性与无创伤性出血）、增加出血风险等因素。对于需要抗凝治疗患者，2015年美国心脏协会/美国中风协会（AHA / ASA）指南建议在脑出血发作后至少将口服抗凝药延迟4周[20]。长期控制血压可能会显着降低ICH复发的风险，指南建议目标血压<130/80 mmHg。吸烟、酗酒和、使用非法药物以和睡眠性呼吸暂停增加复发概率[20]。无足够证据在ICH急性期或慢性期停用他汀类药物，ICH后使用他汀类药物存在争议[38]。

预后和复发

脑出血30天内的死亡率为35％至52％[39]，且一半发生在头两天内。口服抗凝剂治疗的患者的死亡率为52％至73％。有ICH评分、GCS评分和FUNC评分预测死亡率[40]，不良的预测因素包括[41]：高龄、低GCS评分、出血量大、脑室内出血、出血部位较深、口服抗凝治疗史及抗血小板治疗史。发作后48小时内的早期神经系统恶化很常见，并与预后不良有关。ICH后复发风险约为1-7％，大叶出血后的复发风险更高[42]。第一次出血在一年内复发是最常见的。复发危险因素如下：血压控制不佳、大叶出血、高龄、男性、持续抗凝、MRI上的微出血量多、缺血性中风病史、存在载脂蛋白E epsilon 2或epsilon 4等位基因、美国黑人或西班牙裔[43, 44]。

总结

心脏瓣膜置换术后和房颤等患者需长期服用华法林或凝血因子Xa抑制剂，如伴有脑出血治疗比较棘手，治疗较困难。上医治未病，最好的处理是患者定期检测，尤其是新增加药物或症状时，要咨询医生，避免相互作用，影响血药浓度，导致INR值异常。如服用华法林期间，一旦出现头痛、恶性、呕吐、颈强直等颅内压增高的证据，需及时就诊，CT确诊脑出血后需多学科合作，尽早依据指南进行处理，尽量降低患者血栓、脑出血复发及死亡率。华法林用药期间脑出血治疗需多学科及多部门协作，总结我国的经验，推动医学发展，在世界上发声。

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