蔡思思  李想  张敏

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

2017年8月，一个对于大多数人来说平平无奇的日子，然而对于骨髓纤维化（MF）等骨髓增殖性疾病（MPN）患者来说，却是一个值得鼓舞欢欣的日子。这一天，他们翘首以待多时的磷酸芦可替尼终于在中国上市了！芦可替尼是目前国内唯一可以获得的、针对骨髓增殖性疾病（尤其是合并骨髓纤维化）的JAK2-STAT途径的靶向治疗药物，目前已被欧洲肿瘤内科协会（ESMO）、英、德、美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的骨髓纤维化治疗药物。现在，让我们通过解答几个大众较为关心的问题，揭开芦可替尼神秘的面纱，一起简单了解一下这一治疗骨髓纤维化疾病的利器吧。武汉协和医院血液内科张敏

1.对于大多数人来说，骨髓纤维化是一个较为陌生的名词，单从字面上来看，并不容易引起人们对于肿瘤性疾病的联想。然而，骨髓纤维化的本质却为一种恶性的血液肿瘤增殖性疾病，它是一种由于骨髓造血组织中胶原增生，其纤维组织严重地影响造血功能所引起的一种骨髓增殖性疾病。除了原发性骨髓纤维化外，真性红细胞增多症和原发性血小板增多症于后期也会出现骨髓纤维化。骨髓纤维化患者会出现一系列造血系统异常的症状，例如贫血，白细胞与血小板数量异常以及髓外造血引起的巨大脾脏。合并巨脾的患者可出现腹胀，早饱，以及门静脉高压。根据骨髓纤维化的有关研究与指南，骨髓纤维化患者的整体中位生存期为5-7年，高危骨髓纤维化患者的中位生存期只有约2-3年，甚至有部分病人会向急性白血病方向转归。即使一些低危的患者生存期较长，但随着病情的发展其生活质量也会有所影响。

2. 芦可替尼的作用机制是什么？它在治疗骨髓纤维化有什么独到之处吗？

芦可替尼是一种口服的JAK2-STAT通路抑制剂，JAK-STAT通路在骨髓造血的过程中起重要的调节作用。JAK的本质为一种酪氨酸激酶，在细胞内与造血生长因子受体相结合。当造血生长因子与其受体结合后，激活与造血生长因子受体偶联的JAK蛋白激酶，激活的JAK蛋白激酶可传导信号从而活化STAT通路，进而调节相关基因的表达。在生理情况下，JAK蛋白激酶介导多种造血生长因子如促红细胞生成素，促血小板生成素的生长调节作用。JAK2、CALR或者W515L基因的突变会导致JAK2蛋白异常活化，使得JAK-STAT途径持续激活，从而使得髓系造血细胞对于造血生长因子过度敏感而导致髓系造血失调。芦可替尼作为JAK2-STAT通路的抑制剂，可以特异性的抑制因为上述3种基因（JAK2,CALR或者W515L）突变导致的JAK2-STAT信号通路失常，从而起到靶向治疗、改善症状、提高生活质量的目的。

芦可替尼于2010 年被首次报道对 MF 患 者 有 效以来，有越来越多的临床试验数据证明其在延长生存期，改善患者生存质量上的作用：缩小脾脏、减轻输血依赖和改善骨髓纤维化的相关症状。不仅如此，芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。迄今为止，芦可替尼已经成为欧洲肿瘤内科学会，英德美综合网络指南所推荐的治疗骨髓纤维化的药物，更在2015年获得了《2015年原发性骨髓纤维化诊治指南中国专家共识》的推荐。值得一提的是：英国骨髓纤维化研究和诊治指南（2014）［16］ 将芦可替尼作为以下患者的首选：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。

3. 芦可替尼的副作用有哪些？影响治疗吗？

芦可替尼的副作用一般为：贫血、血小板减少或者感染，但是极少需要停药，一般并不影响治疗。在一项亚洲多个国家和地区参与的评价芦可替尼对亚洲MF患者有效性和安全性的Ⅱ期临床试验中（A2202研究），研究者对于63例被纳入的中国患者进行了一年的随访，按照美国卫生及公共服 务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所联合发布的不良反应常用术语标准(CTCAE)4．03版进行不良反应评估。尽管部分患者出现了贫血和血小板减少的不良反应，但都能通过暂时停药、调整芦可替尼剂量或输血进行纠正，没有一例患者因贫血而终止治疗。仅1例患者因血小板计数降低、1例患者因血小板减少症终止治疗治疗。治疗过程中，患者平均体重增加、脾脏缩小、全身症状改善，多数患者获得了骨髓纤维化程度的改善或者维持（结果已发表）。

4. 芦可替尼的价格多少？是否已经进入医保报销范围吗？

目前国内上市的磷酸芦可替尼（捷格卫）规格为5mg*60片 / 盒，价格为8000元一盒。虽然目前尚未纳入医保，但是捷格卫全球患者援助项目已经于2017年8月在中国正式启动，符合条件的患者可通过本人的项目医生向中华慈善总会(CCF)申请部分药品援助。

尽管异基因造血干细胞移植术是目前唯一可以治愈骨髓纤维化的手段，然而，并非所有患者都有条件（比如合适的供者、年龄、经费等因素受限）或者可以耐受移植。因此，芦可替尼作为一种靶向针对发病机制的药物，可以明显改善患者的症状、提高其生活质量、并延长其生存期，是所有骨髓增殖性疾病，尤其是合并骨髓纤维化患者的福音。