来源： 中华神经外科杂志, 2020,36(05): 433-445.

一、背景

颅内动脉瘤在普通人群中的发病率约为3%～5%，患者每年发生动脉瘤破裂的概率约为0.95% [1] 。然而，动脉瘤一旦发生破裂出现蛛网膜下腔出血(SAH)，其致死率可达40% [2] 。因此，对于颅内动脉瘤的及时干预非常重要。当前，颅内动脉瘤血管内治疗方式的安全性及有效性已被国际未破裂颅内动脉瘤研究(international study of unrup-tured intracranial aneurysms，ISUIA) [3] 及国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验(international subarachnoid aneurysm trial，ISAT) [4] 等多项大型临床试验研究所证实。然而，颅内复杂动脉瘤(如巨大型动脉瘤、宽颈动脉瘤、梭形和夹层动脉瘤等)，因存在治疗过程复杂、治疗并发症率高、治疗后复发率高等特点，其血管内治疗仍是巨大挑战 [5] 。近年来，血流导向装置(flow diverter，FD)的出现，让临床医生和患者有了更多的治疗选择。FD是在颅内动脉瘤血流动力学研究基础上发展起来的一种血流重塑装置，其出现改变了颅内动脉瘤血管内治疗的理念，将以往的囊内栓塞转向载瘤动脉的重建。由于其较普通颅内支架拥有更细密的网格以及更强的血流导向能力，所以更有利于动脉内皮细胞的移行生长及瘤颈覆盖闭合 [6] 。通过FD的高金属覆盖率和高网孔率设计，对局部血流进行重塑，将载瘤动脉向动脉瘤内的冲击血流导向远端正常血管内，从而减少局部血流对动脉瘤的冲击，使动脉瘤内的血流动力学情况得以改善，最终在动脉瘤内形成血栓，进而实现动脉瘤的闭塞 [7] 。

然而，由于FD近年来才大规模应用于临床，其治疗颅内动脉瘤的适应证、围手术期管理、手术操作技术以及并发症的预防与处理等问题在临床上尚存较大争议。临床医生在该装置的使用上多依据个人经验，国内业界尚无关于FD治疗颅内动脉瘤的指南或共识，目前亟需制定行业性共识来规范和指导FD在我国颅内动脉瘤中的应用。因此，由中国医师协会神经介入专业委员会出血性脑血管病神经介入专业委员会(学组)、中国医师协会神经外科医师分会神经介入专业委员会、中国医师协会介入医师分会神经介入专业委员会以及Pipeline治疗动脉瘤中国上市后多中心回顾性研究(post market multi-center retrospective research on embolization of intra-cranial aneurysms with Pipeline embolization device in China，PLUS)课题组组织全国知名专家共同撰写了本共识，旨在为FD的临床应用提供参考，规范该装置的适应证及使用流程，提高治疗效果。

二、分类

当前，国内外常用的血流导向装置主要有以下几种：Pipeline血流导向栓塞装置(Pipeline embolization device，PED)(美国Medtronic公司)、Tubridge血管重建装置[中国微创神通医疗科技(上海)公司]、SFD(法国Balt Extrusion公司)、FRED(美国Microvention公司)和最新报道的p64(德国Phenox GmbH公司)、BRAVO(美国Johnson & Johnson公司)、Surpass(美国Stryker Neurovascular公司)等。当前国内上市可使用的血流导向装置有二代Pipeline flex血流导向栓塞装置和Tubridge血管重建装置，本共识也主要针对这两种装置的使用进行规范描述。

PED由48根合金丝编织而成，其中36根钴铬镍合金丝提供器械贴壁的径向支撑力，12根铂钨合金丝使器械在X射线下通体显影，PED的金属覆盖率为30%～35%，网孔大小为0.02～0.05 mm 2 。PED由输送导丝及植入物部分构成。新的二代Pipeline flex在一代PED的基础上对输送系统进行了重新设计，使植入物头端释放更加方便，且实现95%可回收，而植入物的材料形状和设计均未改变。目前，PED在全球应用已经超过10万例，相关研究的中英文文献有600余篇，其动脉瘤总体的1年完全闭塞率可以达到85.5%，总体并发症发生率为7.1% [8] 。所以，本共识中引证的文献数据及专家经验也以PED为多。国际上关于PED的多中心大样本研究主要有PITA研究(Pipeline for the intra-cranial treatment of aneurysms)、IntrePED研究(inter-national retrospective study of the Pipeline embolization device)、PUFs研究(the Pipeline for uncoilable or failed aneurysms study)、ASPIRe研究(the aneurysm study of Pipeline in an observational registry)及PREMIER研究(prospective study on embolization of intracranial aneurysms with the Pipeline device)。PITA研究为最早进行的多中心、前瞻性临床研究，共纳入31例PED治疗的未破裂宽颈动脉瘤患者，6个月的完全闭塞率为93% [9] 。IntrePED研究共纳入793例患者的906个动脉瘤，其总体的并发症发生率和致死率为8.4%，其中以后循环组最高，达到16.4%；颈内动脉组最低，为4.8% [10] 。PUFs研究共纳入107例动脉瘤患者，5年随访结果的完全闭塞率：6个月为73.6%，1年为86.8%，3年为93.4%及5年为95.2% [11] 。ASPIRe研究为前瞻性随访研究，103例患者在治疗后8个月随访时的完全闭塞率为75% [12] 。为了验证PED在颅内中、小型动脉瘤中的治疗效果，PREMIER研究(前瞻性、多中心、单臂)纳入141例小型和中型动脉瘤，动脉瘤的大小为(5.00±1.92)mm，其中84.4%的动脉瘤直径<7 mm。138例患者进行了1年的颅内动脉造影随访，其中113例(81.9%)动脉瘤完全闭塞，残死率仅为2.1%，显示了PED在中、小型动脉瘤中的良好疗效 [13] 。

Tubridge是我国自主研发的一种血管重建装置，由48根或64根镍钛合金丝编织制成，其中有2根螺旋式显影丝增加其可视性。在Tubridge装置的输送过程中，可以通过导丝与微导管的配合，使动脉瘤颈处的金属覆盖率提高至30%以上，而在其他位置的金属覆盖率为12%～20% [14] 。作为新上市的中国自主研发的血管重建装置，有关Tubridge的中外文献报道约40余篇。其中PARAT研究(parent artery reconstruction for large or giant cerebral aneury-sms using the Tubridge flow diverter)为多中心、随机对照研究，共纳入82例采用Tubridge治疗的动脉瘤患者，6个月的动脉瘤完全闭塞率为75.34%，出血性卒中和缺血性卒中的并发症发生率分别为6.1%、9.76% [15] 。另一项单中心的研究纳入了74例采用Tubridge治疗的患者，最长随访时间>18个月，动脉瘤的总体闭塞率为73.6%，仅1例患者出现脉络膜前动脉闭塞导致的缺血性并发症 [16] 。

三、FD的手术适应证

(一)大型及巨大型动脉瘤

(二)破裂动脉瘤

应用FD治疗颅内破裂动脉瘤的研究也有文献报道，其并发症的发生率约为12%，高于FD治疗未破裂动脉瘤的并发症发生率，且大都发生在围手术期和术后早期 [19] 。Mokin等 [20] 报道PED治疗的43个血泡样动脉瘤，1例术中发生再次破裂出血；在4个月的造影随访时，32例动脉瘤中的28例(87.5%)显示完全闭塞，3例(9.4%)显示动脉瘤内血流减慢。Lin等 [21] 报道PED治疗的26例复杂破裂动脉瘤中，包括8例夹层动脉瘤、8例血泡样动脉瘤、6例梭形动脉瘤及4例囊状动脉瘤，平均随访时间为5.9个月，其中18例(78.3%)动脉瘤完全闭塞，3例(13%)动脉瘤瘤颈残余，2例(8.7%)动脉瘤瘤体残余。Chalouhi等 [22] 报道PED治疗20例破裂动脉瘤的经验，仅1例(5%)发生并发症并导致死亡，远期动脉瘤的完全闭塞率为80%。此组患者使用PED结合弹簧圈的比例为20%，其余病例均为单纯PED治疗。Brinjikji等 [23] 研究了一组31例复杂的大型及巨大型破裂动脉瘤患者，所有患者均行急诊动脉瘤弹簧圈栓塞，其中27例在神经系统症状平稳后行二期PED治疗，在随后的随访过程中18例患者的动脉瘤完全闭塞或近全闭塞，无一例患者发生栓塞后再出血。该研究总结认为，对于复杂的大型及巨大型破裂动脉瘤，先一期行弹簧圈栓塞再二期行PED治疗安全、有效。

(三)小型及中型动脉瘤

(四)后循环动脉瘤

后循环动脉瘤由于累及穿支较多、性质多变(夹层、梭形、延长扩张等)、结构复杂等原因，导致传统治疗方式的并发症发生率高且治愈率低。对仅仅累及椎动脉的小型动脉瘤，PED显示了良好的治疗效果，且永久性并发症发生率很低。Fang等 [26] 使用Tubridge治疗6例椎动脉巨大型梭形动脉瘤，平均造影随访时间为26个月，其中5例动脉瘤完全闭塞，1例动脉瘤近全闭塞，1例发生支架内狭窄。最大的一项PED治疗后循环动脉瘤的研究来自于美国Griessenauer等 [27] 的研究，共纳入8个中心的129例患者的131个后循环动脉瘤，其中包括29例夹层动脉瘤、53例梭形动脉瘤及49例囊状动脉瘤，平均随访时间为11个月，完全闭塞率和近全闭塞率达到78.1%；该研究发现夹层动脉瘤的完全闭塞率最高且并发症率最低，而梭形动脉瘤的完全闭塞率最低且并发症率最高。动脉瘤的形态和大小是影响治疗效果的关键因素，Siddiqui等 [28] 使用FD治疗的7例后循环动脉瘤中，4例死亡，1例mRS为5分。该研究将这组患者治疗效果差的原因归结为：均为大型或巨大型动脉瘤，且这些动脉瘤多为累及基底动脉的延长扩张型动脉瘤。IntrePED亚组分析中的后循环动脉瘤治疗组，1年随访的总体残死率为14.9%，结果也提示与致死、致残性并发症密切相关的是动脉瘤的大小和梭形动脉瘤，而梭形动脉瘤也多是累及基底动脉的延长扩张型动脉瘤 [10] 。

对于基底动脉动脉瘤的FD治疗，国内外相关研究较少，多数为个案报道。Dmytriw等 [29] 研究了2009—2016年使用FD治疗的14例基底动脉动脉瘤患者，其中9例采用弹簧圈结合FD治疗，平均随访时间为6个月，完全及近全闭塞率为68.8%，未闭塞的病例均是单纯应用FD治疗的动脉瘤。Burkhardt等 [30] 使用PED治疗1例基底动脉顶端动脉瘤，取得了良好的治疗效果，术后6个月复查时动脉瘤完全闭塞。但Meta分析结果显示，FD用于后循环动脉瘤治疗的并发症发生率为14.7%，明显高于前循环动脉瘤的7.6% [31] 。因此，对于累及基底动脉、大型的后循环动脉瘤，选择FD治疗应更加谨慎。

(五)FD在Willis环远端动脉瘤中的应用

美国FDA基于PUFs、PREMIER等研究的结果，确定了PED在颈内动脉动脉瘤中的使用，但与传统支架所不同的是PED具有更高的金属覆盖率。因此，在Willis环远端动脉瘤的治疗中依然存在技术挑战，而且内膜增生或炎症反应是否会增加血管的闭塞或狭窄的发生率等问题，目前尚无定论。因此，国内外学者也在探索FD在Willis环远端动脉瘤治疗中的应用效果，结果表明FD置入与传统介入栓塞和手术夹闭的治疗方式相比，其完全闭塞率相似，但并发症发生率相对较高 [32] 。一项FD治疗244例大脑中动脉动脉瘤的Meta分析显示，动脉瘤完全及近全闭塞率为78.7%，但治疗相关性并发症的发生率达20.7%，病死率为2.0%；覆盖分支血管的闭塞率接近10%，并有26%的患者出现血流缓慢，其中症状性患者占5.0% [33] 。Yavuz等 [34] 报道的一组25例大脑中动脉的宽颈动脉瘤患者中，大脑中动脉的分支血管或远端血管均由动脉瘤上发出，因此认为常规介入栓塞和手术夹闭的风险及难度大，而选用PED置入的治疗方式。术后最长造影随访时间为18个月，21例(84%)动脉瘤完全闭塞；分支和远端血管有12例(57%)通畅，6例(28%)血流速度减慢，3例(14%)出现无症状性闭塞。Lin等 [35] 报道的一组美国多中心收治的28例前循环远端动脉瘤(包括大脑中动脉、大脑前动脉、前交通动脉动脉瘤)，其中11例为栓塞或夹闭术后复发的动脉瘤。28例动脉瘤患者中，27例(96.4%)PED成功置入；平均造影随访时间为7.7个月，动脉瘤完全闭塞21例(77.8%)，穿支动脉闭塞3例(10.7%)，支架内血栓形成2例(7.1%)，但症状轻微无需进一步治疗。Martínez-Galdámez等 [36] 采用PED治疗25例Willis环远端动脉瘤患者，包括大脑中动脉、大脑前动脉、前交通动脉和大脑后动脉动脉瘤。在治疗后6个月造影随访时，其中14例(64%)动脉瘤完全闭塞，8例(36%)瘤内血流明显减慢。14例远端血管直接由动脉瘤上发出的患者中，11例(79%)远端血管通畅，2例(14%)远端血管血流速度减慢，1例(7%)远端血管闭塞；有6例(27%)出现了支架内血栓，但仅1例为症状性患者。

(六)年龄因素

美国FDA批准的PED适应证中，规定年龄为≥22岁的成年患者，但在临床实践中PED在儿童患者中的应用也有相应的报道。儿童颅内动脉瘤比较少见，仅占所有颅内动脉瘤的5%，且多见为梭形动脉瘤、夹层动脉瘤、巨大型动脉瘤、感染性动脉瘤等 [37] ；其中部分病例为FD治疗的确切适应证，但由于年龄因素的限制，相关的研究仍以个案报道为主，其中年龄最小的患儿仅有2岁 [38] 。Navarro等 [39] 使用PED治疗3例颅内动脉瘤患儿，最小年龄为4岁，取得了良好的治疗效果。Barburoglu和Arat [40] 报道PED在7例儿童患者中的应用，病变包括颅内动脉瘤和颈内动脉海绵窦瘘，复查除1例无症状性血管闭塞外，其余病变均治愈，其中年龄最小的患儿为3岁。儿童使用FD主要有两个特殊关注点，第一点是考虑血管直径会随着年龄而增加。He等 [41] 研究了54例儿童血管的发育特点，结果提示5岁以下患儿的血管直径快速增长，5岁时的血管直径达到成年时的94%，并呈缓慢生长。第二点是关于儿童的抗血小板聚集药物治疗方案，目前尚无标准规范，可能需要按照公斤体重调整并行相关血小板功能检测。

推荐意见：(1)对于颈内动脉大型及巨大型动脉瘤，FD相对于其他治疗方法具有比较明显的优势，其安全性和有效性已经得到各项临床试验的证实。(2)对于颈内动脉宽颈、多发的、小型及中型动脉瘤(<10 mm)，FD有良好的治疗效果；特别是对于介入栓塞和手术夹闭后复发的，或者位置邻近的多发串联动脉瘤，FD治疗可作为优选方案。(3)复杂的后循环动脉瘤是传统介入栓塞和手术夹闭的难点，FD的出现为临床医生提供了一个新的选项，临床实践中可以根据具体情况选用FD治疗。但是，对于大型和巨大型后循环动脉瘤、梭形动脉瘤、病变累及基底动脉或基底动脉本身的延长扩张，其安全性及有效性还需进一步探索，治疗选择应更加慎重。(4)对于Willis环远端的宽颈动脉瘤，特别是动脉瘤累及分支或远端动脉，传统介入栓塞和手术夹闭风险及难度较大，FD可作为一种尚有争议且需进一步验证的治疗方式，但应警惕其潜在并发症的风险。(5)破裂动脉瘤和血泡样动脉瘤有文献报道的成功经验，可以慎重选用FD治疗。如果动脉瘤形态和条件允许，急性期先行弹簧圈填塞，二期行FD置入也是较好的治疗方案。(6)对于儿童患者的FD治疗，建议慎重选择，最低年龄应≥5岁，其安全性和有效性有待于进一步的更大宗病例研究。

四、围手术期管理

充分的抗血小板聚集药物治疗是降低FD治疗后出现缺血性并发症的有力措施。目前，FD治疗后的抗血小板聚集药物治疗方案尚无统一标准，各临床中心报道的用药方案也各有差别。对于未破裂动脉瘤，国外文献报道的抗血小板聚集药物治疗方案为术前口服阿司匹林(300～325 mg)持续治疗2～14 d，联合氯吡格雷(75 mg)持续治疗3～10 d；术后继续行双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)，阿司匹林持续治疗6个月至终身，氯吡格雷持续治疗3～12个月不等 [42,43] 。国内各中心FD治疗围手术期的抗血小板聚集治疗方案为：术前口服阿司匹林(100～300 mg)联合氯吡格雷(75 mg)持续治疗3～5 d；术后口服阿司匹林(100～300 mg)联合氯吡格雷(75 mg)持续治疗3～6个月，然后改为单一抗血小板聚集药物治疗1年至终身。或者术后口服阿司匹林(300 mg)联合氯吡格雷(75 mg)持续治疗6周；术后6周至3个月为阿司匹林(100 mg)联合氯吡格雷(75 mg)治疗；术后3个月以上改为单一抗血小板聚集药物持续治疗 [44,45,46,47] 。

Skukalek等 [42] 通过Meta分析研究了19个单中心及多中心的资料，总共1 110例颅内动脉瘤患者的抗血小板聚集药物治疗结果，发现PED术后大剂量阿司匹林(≥300 mg)治疗相比于小剂量治疗(≤160 mg)，其血栓事件的发生率更低。PED术后氯吡格雷治疗<6个月会增加血栓风险；负荷剂量阿司匹林(300～650 mg)联合氯吡格雷治疗会增加出血事件的风险。Saber等 [48] 总结分析了21个研究中心的2 002例患者的抗血小板治疗方案及不良事件，发现小剂量阿司匹林(≤150 mg)的抗血小板聚集治疗与缺血性并发症相关；术后<6个月的氯吡格雷治疗与缺血性并发症相关。大剂量阿司匹林(≥150 mg)联合氯吡格雷持续治疗≥6个月，能显著减少术后缺血事件的发生率，而不增加出血的风险。Tonetti等 [49] 研究了FD围手术期不同抗血小板聚集药物的治疗效果，认为FD治疗后需要至少6个月DAPT，普拉格雷和替格瑞洛可能是降低抗血小板药物抵抗发生率的替代品，而低反应性或高反应性患者的DAPT方案目前尚无更佳的调整方法。对抗血小板药物抵抗和过早停用抗血小板聚集药物的患者更容易发生支架内血栓事件 [50] 。

目前，比较常用的血小板功能检测手段包括光学透射比浊法(light transmittance aggregometry，LTA)、血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)和Verify Now抗血小板检测等。其中LTA被认为是评价血小板功能的"金标准"，然而其存在检测费时、干扰因素较多、对操作者技术要求较高等局限性，不同中心难以实现标准化流程 [51] 。TEG可以反映血小板的聚集功能，可模拟血小板在凝血全象中的作用，更加符合生理过程；但TEG受体温、仪器质控、人员操作的影响较大，因此其测量值可能存在较大差异 [52] 。Verify Now抗血小板检测为全血床旁快速检测，其操作流程简单，测量时间短，可重复性强，避免了样本在测量过程中造成的偏倚，可实现不同中心检测的标准化，其在FD围手术期血小板检测中显示出良好的应用前景 [53] 。此外，细胞色素CYP2C19基因多态性的检测也被认为是判断抗血小板聚集药物抵抗的一种方法，该基因 * 2位点和 * 3位点缺失会使药物的有效激活酶减少，从而使得抗血小板聚集药物作用降低 [54] 。血小板检测对于指导FD治疗围手术期的抗血小板治疗方案虽存在争议，但仍有一定的指导意义。Adeeb等 [55] 通过LTA检测方法，分析了95例采用PED治疗患者的围手术期并发症与血小板功能检测之间的关系，发现当二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集率≥50%时，患者的缺血性并发症明显增加，他们认为可以将ADP诱导的LTA值为50%定义为PED治疗患者氯吡格雷抵抗的临界值。McTaggart等 [56] 前瞻性研究了31例采用PED治疗的动脉瘤患者，根据TEG的检测结果调整抗血小板治疗方案，其中35%的患者需要进行抗血小板治疗方案的调整，其治疗结果令人满意，未发生缺血和出血事件。Tan等 [57] 通过Verify Now方法检测74例采用PED治疗患者的术前P2Y12反应性单位(P2Y12 reaction unit，PRU)的数值发现，当PRU值>208时可以预测术后血栓事件的发生。Delgado等 [58] 通过Verify Now POCT方法检测了48例采用PED治疗患者围手术期的PRU值，发现当术前PRU<60或者>240时，可以预测患者发生围手术期出血和血栓事件。

推荐意见：目前，针对采用FD治疗的未破裂颅内动脉瘤患者，围手术期的抗血小板聚集药物治疗方案在国内外尚无明确标准，因此基于本共识专家的经验和国内外学者的研究提出以下建议：(1)术前抗血小板聚集治疗方案的推荐剂量为阿司匹林(100～300 mg)联合氯吡格雷(75 mg)治疗至少3～5 d。(2)术后的治疗方案为阿司匹林(100～300 mg)联合氯吡格雷(75 mg)持续治疗3～6个月以上；如无缺血症状发生且复查支架内无狭窄发生，可改为单一抗血小板聚集药物，并持续治疗12个月以上。(3)尽管目前对于血小板检测尚存在争议，但其对调整抗血小板聚集治疗方案有一定的参考价值，可以将其作为指导抗血小板聚集治疗方案的辅助手段；对于血小板检测提示对抗血小板聚集药物抵抗的患者，建议改为其他的抗血小板聚集药物(如普拉格雷、替格瑞洛等)。