KRAS突变致癌机理

KRAS全称v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因，是非小细胞肺癌（NSCLC）中十分重要的致癌基因，大约有15-25%的NSCLC患者存在这种基因突变。由KRAS产生的蛋白位于表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的下游。

正常的KRAS蛋白平时和细胞中的CDP（胞苷二磷酸）结合没有活性，接受到EGFR的上游信号后，KRAS蛋白就会丢掉CDP，与GTP（鸟苷三磷酸）结合成为激活状态，开放信号通路，调节细胞分裂增殖。但当KRAS基因发生突变，即使没有上游信号，异常的KRAS蛋白也能始终具有活性，不停刺激细胞生长。

因此，如果肿瘤组织含有KRAS突变，患者将无法从抗EGFR药物治疗中获益，只能选择化疗等标准治疗。但临床数据显示，化疗对KRAS突变患者的效率低，缓解时间短，治疗效果十分有限。

那么，用靶向药抑制异常KRAS蛋白质的活性，不就行了吗？很可惜，从1984年该靶点发现至今，三十多年的时间里，还没有对应的靶向药物上市。

KRAS靶向药研发难点

如今肺癌靶向治疗取得了飞速发展，为什么偏偏这一个靶点，花了三十年时间还没有成果？不是科学家们懒，是研发的难度实在太大。

我们知道，靶向药在设计之初就要针对肿瘤细胞的特点，增强其与靶点的结合能力，才能精准定向杀伤肿瘤细胞，而不伤害正常细胞。但前提是，这些靶点有地方可以与药物结合。

而KRAS突变产生的异常KRAS蛋白，一度被认为是“无法打中的靶点”。原因在于其无特征、近乎球形的空间结构，“光滑”得让靶向药无处落脚。面对如此棘手的敌人，花的时间长一点也情有可原。况且科学家们并没有放弃努力。

功夫不负有心人，科学家终于发现了该蛋白表面上一个隐藏的凹槽，并以此为突破口，研制了靶向KRAS基因突变的新药——AMG 510。

在近日召开的2019年ASCO大会上，生物科技巨头Amgen（安进）公司发表了AMG 510的首批临床试验数据，用50%的客观缓解率（ORR）和90%的疾病控制率（DCR），向广大肺癌患者交上了一份令人满意的答卷！

AMG 510作用原理

KRAS突变包括几种分型，其中最常见的是G12C突变，在肺腺癌（NSCLC）患者中大约占13%，在结直肠癌（CRC）中大约占5%，在其他实体瘤中大约占1-3%。AMG 510可抑制携带G12C突变的KRAS蛋白的活性。它利用蛋白表面隐藏的凹槽与之结合，将KRAS蛋白锁定在一种非激活的GDP结合状态，从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性。

ASCO公布试验数据

试验方案

这是一项I期研究，旨在评估AMG 510治疗局部晚期或转移性KRAS G12C突变阳性实体瘤成人患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。研究共纳入了35例晚期KRAS G12C突变癌症患者，其中14例患有非小细胞型肺癌，19例患有结肠直肠癌，2例患有其他实体瘤。这些患者均接受了≥2线的治疗方案后发生疾病进展。

患者接受四种不同剂量的AMG 510，剂量范围从180mg至960mg。

试验结果

在29例可评估疗效的患者中（包括10例NSCLC及19例CRC），总体ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。

在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%！

不良反应

安全性方面，35例患者中有6例出现严重AEs，但是没有1例与AMG 510相关。常见治疗相关不良反应包括食欲减退、腹泻、疲劳、头痛、咳嗽、潮热和恶心，大多程度轻微（1-2级）。

研究显示，AMG 510单药可阻止大多数KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌和结直肠癌患者的肿瘤生长，且耐受性良好。目前，这项试验仍在继续，将收集更多临床疗效数据，并探索与PD-1/PD-L1联用的疗效。有分析人士指出，鉴于AMG 510在非小细胞肺癌中展示出的优秀疗效，安进公司或将加大其用于治疗肺癌的开发力度。

靶向药的诞生，及大地改变了癌症治疗的格局。EGFR、HER-2、ALK……一个个致癌靶点被锁定、击碎，让无数患者从这种更高效、更安全的疗法中获益。随着AMG 510的横空出世，KRAS这块拼图终于被拼上，我们离“治愈癌症”这个人类共同的梦想，也更近了一步。