小儿脾大如果考虑为感染所致，肿大不太严重，应以药物治疗为主。可以使用抗生素类的药物控制感染、抑制细菌的繁殖，可用于治疗肝炎、慢性疟疾等疾病所引起的脾大。常用的药物包括头孢曲松、阿莫西林等，也可以使用免疫增强剂激活人体内多种免疫活性细胞，使机体的免疫增强。
如果小儿脾大为肿瘤因素所引起，比如恶性淋巴瘤等，还应当使用抗肿瘤的化疗药物进行治疗。如果出现了红肿、热痛的症状，应当使用糖皮质激素予以缓解。
对于特别严重的小儿脾大，在必要时还应进行手术切除。