原创 肿瘤微环境在胰腺癌研究中的进展
2022年10月24日 【健康号】 汇聚专家共话临床     阅读 1039

肿瘤微环境是决定肿瘤细胞行为的主要影响因素。胰腺癌肿瘤微环境能促进肿瘤生长、侵袭,保护其免受免疫系统的攻击。此文主要介绍了胰腺癌肿瘤微环境的主要组成部分及其各组成部分之间的相互作用,并阐述微环境中一些重要的蛋白酶、生长因子的作用。

天津市肿瘤医院 赵海丰

关键词:胰腺癌;肿瘤微环境;间质反应

引言

胰腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤,由于其早期局部和远处转移的特性,其5年生存率低于5%,经诊断后患者的平均存活时间小于6个月。尽管在外科切除及辅助放射,化学治疗技术方面有一些进展,胰腺癌总的预后仍不尽人意。新的治疗方案旨在针对特殊的靶向进行干预治疗,如血管生长因子和表皮生长因子等,但结果仍存在诸多争议。

1胰腺癌间质成分的组成及其与肿瘤的关系

肿瘤间质是由细胞和细胞外两种成分组成,其主要成分包括成纤维细胞(主要是活化的胰腺星状细胞)、血管、神经组织、炎性细胞、免疫细胞和细胞外基质,两者相互作用,促进肿瘤的生长和侵袭。

1.1胰腺星状细胞

胰腺星状细胞(PSC)因和肝星状细胞有着相同的特征而得名,它是胰腺癌间质中最主要的间充质细胞。以静止状态存在于正常胰腺的腺泡和小叶间,在胰腺受到损伤或是胰腺癌中,在胞外和胞内的效应分子包括IL-1、IL-6、转化生长因子1(TGF-B1)、肿瘤坏死因子。(TNF-a)、乙醇,乙醛及氧化应激的诱导下,PSC 转化肌成纤维样表型,活化的PSC 表达a-平滑肌动蛋白(a-SMA),产生大量的细胞外基质如Ⅰ、田型胶原、纤维连接蛋白和层黏连蛋白。Vonlaufen等研究表明,胰腺癌细胞通过诱导PSC迁移,使得PSC聚集到肿瘤周围,为种瘤的生长提供便利。Bachem等+将胰腺癌细胞和PSC共同注射至裸鼠皮下,发现肿瘤的体积比单独注射癌细胞导致的肿瘤的体积要大,且间质反应的程度更明显。因此,PSC在胰腺癌的进程中起了极大的作用。

1.2神经组织

胰腺癌经常出现周围神经侵犯。在腹膜后腔胰腺癌细胞周围的许多神经都被结绪组织包绕。在慢性胰腺炎患者纤维化的胰腺内,神经纤维随着胰腺的纤维化而增粗,这证明了胰腺恶变之前存在间质反应。研究发现,胰腺癌周围神经侵犯与不良预后间存在相关性33,这很可能是由于肿瘤侵犯周围神经而使肿瘤不能被完全切除,从而导致肿瘤的复发。

1.3血管组织

快速生长的肿瘤需要许多新生血管来维持。胰腺癌周围的血管生成,是癌细胞转移和侵袭的一个重要因素。肿瘤血管的生成始于肿瘤细胞和内皮细胞通过旁分泌机制的相互刺激。血管的进一步生长需要肿瘤细胞和间质细胞释放的刺激因子及内皮细胞对这些刺激因子做出反应,内皮细胞可以释放蛋白水解酶降解细胞外基质以利于肿瘤的迁移和增殖*)。临床研究表明,肿瘤内血管的生成与不良预后紧密相关。

1.4细胞外基质

长期以来已经认识到蛋白酶、细胞因子在胰腺癌的形成过程中所起的作用,但是直到最近一段时间才发现上述成分是细胞外基质的重要组成部分。

2胰腺癌肿瘤微环境模型的现状

目前研究胰腺癌肿瘤激环境的模型大致可分为体外模型和在体模型。

2.1 体外实验

在体外简单地将癌细胞和间质细胞共同培养,研究间质细胞对肿瘤的影响。研究者发现,将胰腺癌细胞和间质细胞共同培养,对于肿瘤细胞的侵袭性有很大的影响,然而该模型存在局限性,简单地将两种细胞培养在聚苯乙烯膜上,缺少细胞外基质蛋白及细胞因子的参与,这种二维的环境和肿瘤生长的环境是截然不同的。因此,要想通过体外模型精确地研究肿瘤和间质之间关系,模型必须是三维的,并且需要含有各种合适的细胞外基质成分和间质细胞。

2.2 在体模型

目前研究种瘤-间质反应的在体的动物模型主要包括异种移植模型和转基因鼠模型。异种移植模型是将胰腺癌網胞注射至裸鼠皮下,观察肿瘤生长行为,为研究肿瘤细胞和间质及其反应提供了一个在体的环境。该模型不易复制,研究者不能恰当的控制肿瘤间质中一些关键成分,如细胞外间质蛋白,且模型动物没有完整的免疫系统,这对于研究免疫细胞及细胞因子对于肿瘤形成和生长存在缺陷。转基因鼠模型的出现,使得研究者能在遗传方面能够模仿胰腺癌的基因,为研究胰腺癌的侵袭特性提供了一个很好的模型。但该模型无法诱导重度的细胞-间质反应,对于研究胰腺癌细胞-间质反应有很大的限制。

3胰腺癌肿瘤微环境研究方面的展望

尽管对于胰腺癌细胞和周围间质之间的调节机制知之甚少,但前期的研究针对肿瘤间质的治疗是一种可行的方案。在一些动物模型中,研究者已经开始选择性地使用针对肿瘤间质如TGF-β的治疗,并取得了一定的预期结果。随着三维的体外模型及在体模型的不断完善和肿瘤-间质反应中重要的调节介质不断的发现,我们对于肿瘤-间质反应在胰腺癌中的作用将有更深的认识,从而为胰腺癌的治疗提供更多的选择。

参考文献

[1]祝文君,胡湛斐,袁周.肿瘤浸润淋巴细胞在胰腺癌中研究进展[J].世界华人消化杂志.2021(21).

[2]王徐,陈鹏,王冠男,王小明.肿瘤微环境在胰腺癌中的作用[J].中国免疫学杂志.2021(08).


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